综述：超越癫痫：丙戊酸在阿尔茨海默病治疗中的扩展作用

这篇综述系统探讨了丙戊酸（VPA）作为组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂的多靶点神经保护机制，聚焦其对阿尔茨海默病（AD）核心病理特征（Aβ沉积、tau蛋白过度磷酸化、神经炎症）的调控作用，同时指出临床转化需解决剂量优化与副作用平衡等挑战。

　　

1. 引言

丙戊酸（VPA）作为经典抗癫痫药，近年因其表观遗传调控特性在神经退行性疾病领域备受关注。其通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）重塑染色质结构，调控涉及突触可塑性和神经元存活的基因表达，为阿尔茨海默病（AD）等复杂疾病提供多靶点干预策略。

2. 作用机制与AD病理关联

AD特征性病理改变包括β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块沉积和tau蛋白过度磷酸化。VPA通过三重机制发挥作用：

• Aβ调控：抑制γ-分泌酶活性减少Aβ_1-42生成，同时激活α-分泌酶促进非淀粉样途径加工；

• tau病理改善：通过GSK-3β抑制降低tau蛋白磷酸化水平；

• 神经炎症调节：下调NF-κB通路减少小胶质细胞过度活化。

3. 临床研究困境

尽管动物模型显示VPA可减少50%脑内Aβ负荷，但ADCS Valproate Trial等大型临床试验未观察到显著认知改善。剂量限制性副作用（如血小板减少、震颤）与血脑屏障穿透效率不足是主要瓶颈。

4. 未来突破方向

新型VPA衍生物（如DP-VPA）通过前药设计提升脑靶向性；纳米载体系统可实现海马区特异性递送。联合用药策略（如与Aβ免疫疗法协同）可能突破单药治疗天花板效应。

5. 结论

VPA的神经保护潜力已获临床前证据支持，但需通过精准给药和生物标志物分层实现个体化治疗。该药物为AD多靶点治疗范式提供了重要参考模板。