弱碱性药物与羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯的复合物形成及介质特性对无定形固体分散体释放性能的影响

为解决弱碱性药物与酸性聚合物在无定形固体分散体(ASD)中因离子复合导致释放受限的问题，研究人员以贝达喹啉(BDQ)和羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)为模型，探究了不同pH介质和生物相关介质中药物-聚合物复合物的形成机制及其对ASD释放性能的影响。研究发现，BDQ与HPMCAS在pH 5.8-6.5缓冲液中形成不溶性离子复合物(复合率>90%)，显著抑制药物释放；而在含胶束的模拟肠液中，复合物形成被破坏，释放率提升至80-90%。该研究揭示了介质组成对ASD释放性能的调控机制，为优化难溶性药物制剂设计提供了重要依据。

　　

在药物制剂领域，提高难溶性药物的口服生物利用度一直是重大挑战。无定形固体分散体(Amorphous Solid Dispersion, ASD)技术通过将药物分子分散在聚合物基质中，能显著提升溶解度和溶出速率。然而，当弱碱性药物与带羧酸基团的肠溶聚合物（如羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯HPMCAS）结合时，在肠道pH条件下可能形成不溶性离子复合物，导致药物释放受阻。这一问题严重制约了ASD技术在临床中的应用，但此前对其机制的认识仍不完善。

美国普渡大学(Purdue University)工业与分子药剂学系的Lynne S. Taylor团队以抗结核药物贝达喹啉(Bedaquiline, BDQ)为模型药物，系统研究了BDQ-HPMCAS复合物形成与介质特性的关系。研究发现，在pH 5.8-6.5缓冲液中，带正电的BDQ与电离的HPMCAS羧酸基团通过静电作用形成不溶性复合物，复合率高达90%；而在模拟空腹(FaSSIF-V1)和饱腹(FeSSIF-V2)肠液中，由于胆汁盐胶束对BDQ的增溶作用，复合物形成被显著抑制。该研究阐明了介质组成通过调控药物-聚合物相互作用影响ASD释放性能的分子机制，为优化制剂设计和体外评价方法提供了重要指导，相关成果发表于《Journal of Pharmaceutical Sciences》。

研究人员采用溶剂蒸发法制备不同载药量(5-30%)的BDQ-HPMCAS ASD，通过差示扫描量热法(DSC)和粉末X射线衍射(PXRD)确认无定形状态。采用超离心结合高效液相色谱(HPLC)定量分析不同pH缓冲液和生物相关介质中的聚合物复合率，并通过衰减全反射傅里叶变换红外光谱(ATR-FTIR)和X射线光电子能谱(XPS)表征复合物化学结构。体外释放实验采用pH切换法(1.6/3.0/5.0→6.5)和单阶段法(6.5/FaSSIF-V1/FeSSIF-V2)评估ASD释放性能，同时通过动态光散射和偏光显微镜监测药物结晶行为。

固体状态表征

DSC和PXRD分析证实所有ASD均保持无定形状态，表现为单一玻璃化转变温度和弥散衍射 halo 图案，排除了结晶对释放性能的干扰。

溶解度和复合物形成

BDQ在pH 1.6时晶体溶解度最高(67.1 μg/mL)，随pH升高急剧下降(pH 6.5时未检出)。在pH 5.8和6.5缓冲液中，BDQ与HPMCAS-LF的复合率分别达85%和50%，复合程度随pH升高而降低。ATR-FTIR显示pH≤7.0时复合物中BDQ呈非晶态，而pH≥8.5时出现结晶特征峰。XPS证实复合物中BDQ氮原子发生质子化(55%)，证实了离子相互作用的存在。

释放性能

在pH 6.5缓冲液中，5%载药量ASD仅释放20%药物，残留物PXRD证实为无定形态。而在FaSSIF-V1(pH 6.5)和FeSSIF-V2(pH 5.8)中，相同ASD释放率提升至80-90%。值得注意的是，FeSSIF-V1(pH 5.0)因HPMCAS溶解性差仍表现低释放，凸显聚合物溶解对释放的控制作用。

结晶抑制

在含HPMCAS(400 μg/mL)的pH 6.5缓冲液中，BDQ沉淀物(<1000 nm)可维持无定形态达24小时，证实HPMCAS优异的结晶抑制能力。

该研究首次阐明BDQ-HPMCAS离子复合物的形成是导致ASD在缓冲液中释放受限的关键因素，而生物相关介质中的表面活性剂能有效破坏这种相互作用。这一发现不仅解释了既往研究中肠溶聚合物ASD释放性能的介质依赖性差异，更指导了制剂开发中体外评价方法的优化——简单的缓冲液可能严重低估ASD在体内的实际性能。研究提出的"聚合物溶解控制释放"机制为理性设计难溶性药物递送系统提供了新思路，特别是对pKa>8的弱碱性药物与肠溶聚合物组合具有普适性意义。此外，XPS证实ASD制备过程中即形成药物-聚合物离子相互作用，这对理解ASD稳定机制也有重要启示。