StratosPHere 2试验：基于BMPR2突变的肺动脉高压靶向治疗新策略——羟氯喹与苯丁酸响应自适应II期研究

为解决肺动脉高压（PAH）缺乏靶向病因治疗的难题，剑桥大学MRC生物统计团队联合皇家帕普沃斯医院开展StratosPHere 2试验。该研究首次针对BMPR2突变（导致29%特发性/遗传性PAH）设计三臂响应自适应随机对照试验，通过8周ΔBMPR2Fs（s=突变亚型）生物标志物驱动治疗分配，评估羟氯喹（抑制溶酶体降解）与苯丁酸（缓解内质网应激）的靶向疗效。其创新性BRAR（贝叶斯响应自适应随机化）设计有望为罕见病提供高效研究范式，突破现有仅缓解症状的高成本疗法（如口服药成本达14.6-41.3万加元/QALY），推动PAH精准治疗进程。

　　

论文解读

研究背景：未被满足的临床需求

肺动脉高压（PAH）是一种致命的进行性疾病，其特征是肺血管阻力持续升高，最终导致右心衰竭。患者五年生存率仅56%，且需终身接受侵入性治疗，经济负担沉重——口服疗法每质量调整生命年（QALY）成本高达14.6万至41.3万加元，静脉疗法更是达到惊人的34.3万英镑/QALY。更严峻的是，现有药物仅能缓解症状，无法逆转疾病根源。研究发现，29%的特发性或家族性PAH由骨形态发生蛋白受体II型（Bone Morphogenetic Protein Receptor Type 2, BMPR2）基因突变驱动。该突变通过引发蛋白错误折叠或溶酶体降解异常，破坏TGF-β（转化生长因子-β）信号通路平衡，最终导致血管重塑。尽管靶向TGF-β通路的sotatercept在III期试验中初显成效，但针对BMPR2突变亚型的精准治疗仍属空白。

研究策略与创新设计

为破解这一困局，英国剑桥大学MRC生物统计中心（MRC Biostatistics Unit, University of Cambridge）、罗马大学及皇家帕普沃斯医院（Royal Papworth Hospital）的研究团队设计了StratosPHere 2试验。这项开创性研究采用三臂、安慰剂对照的II期响应自适应随机化（Response-Adaptive Randomisation, RAR）设计，聚焦两种临床前验证的老药新用策略：羟氯喹（hydroxychloroquine）通过抑制溶酶体降解修复BMPR2膜定位，苯丁酸（phenylbutyrate）则通过缓解内质网应激纠正蛋白折叠。研究按突变类型分层（A类：错义突变；B类：单倍剂量不足），每层计划纳入20例患者，通过三个阶段（6/6/8例）分步实施。其核心创新在于：

1. 生物标志物驱动决策：以8周时外周血BMPR2通路基因表达复合指标ΔBMPR2_F^s（含ID3、SMAD1等8个基因的qPCR绝对变化均值）作为主要终点和自适应节点。

2. 贝叶斯响应自适应算法（BRAR）：基于中期数据动态调整治疗分配概率，优先将患者分配至更有效的治疗组，同时通过控制参数η_t确保安慰剂组最低分配比例（≥1/3）。

3. 双重保障机制：引入映射策略（Mapping）将连续分配概率转化为离散分配比，并设计子中期分析（Sub-interim）避免招募暂停，提升罕见病试验效率。

该研究方案已发表于《Trials》期刊（2024），统计计划在首次中期分析前提交（2025年4月），以保障科学严谨性。

核心技术方法

研究采用多学科交叉技术：

• 患者分层：依据BMPR2突变类型（错义突变/单倍剂量不足）分组。

• 动态随机化：基于贝叶斯响应自适应随机化（BRAR）算法，通过Sealed Envelope系统实现分配序列更新。

• 核心评价：以8种BMPR2通路基因（ID3/SMAD1/SMAD5/NOTCH1/NOTCH2/ID2/ARL4C/PTGS2）的qPCR定量结果计算ΔBMPR2_F^s复合终点。

• 统计验证：最终分析采用单侧非参数Wilcoxon检验评估活性药vs安慰剂的疗效，使用逆概率加权（IPW）估计量校正自适应设计偏倚。

关键结果与发现（基于方案设计）

▍分层自适应设计实现高效资源分配

通过BRAR算法（图1），当某活性药在中期显示更高成功率（ΔBMPR2_F^s提升≥30%定义为成功）时，后续患者向其倾斜分配（如分配比从2:2:2调整为2:1:3）。模拟显示：在ΔBMPR2_F^s提升30%的预设效应下，该设计较固定随机化提升功效至80%（α=0.1），同时将患者分配至优效药的比例提高至50%（表3）。

▍双保险机制保障试验稳健性

• 映射策略防分配偏倚：将算法输出的连续概率值（如T2组48%）映射为整数分配比（如"3例"），避免小数位患者分配难题。

• 子中期分析防招募中断：在第二阶段早期计算无效概率p_drop，仅当p_drop>0时暂停招募，否则持续入组（图2）。

  

▍严谨方案应对现实挑战

• 缺失数据处理：若早期阶段缺失1-2例主要终点数据，则下一阶段保持均衡分配（2:2:2），避免因数据缺失引发错误偏倚。

• 无效中止规则：若出现极端场景（如第一阶段对照组2例成功而活性药组全失败），建议数据安全监委会（DMEC）基于最终终点评估是否中止。

结论与意义

StratosPHere 2试验通过整合创新设计、生物标志物驱动和统计严谨性，为罕见病研究树立新范式：

1. 精准靶向突破：首次针对BMPR2突变亚型同步评估两种机制互补的再定位药物，克服现有疗法"治标不治本"局限。羟氯喹靶向溶酶体降解、苯丁酸纠正内质网应激的双通路策略，有望从源头逆转PAH病理进程。

2. 方法学革新价值：其分层BRAR设计在保障统计效力的同时（20例/层即达80%功效），将患者分配至优效药的概率提升47%（vs对照组33%），为小样本罕见病试验提供高效模板。

3. 转化医学意义：若证实靶标调控（ΔBMPR2_F^s改善）与功能性获益（如6分钟步行距离、NT-proBNP）相关，将加速III期试验设计，推动个体化医疗。

该试验已于2024年3月启动（首例患者入组），其成果有望为PAH患者带来首个针对遗传病因的"治本"方案，同时为罕见病自适应试验提供标准化框架。