新型靶向治疗时代下TP53单等位基因突变与多等位基因突变慢性淋巴细胞白血病的临床病理特征及预后差异研究

本研究针对TP53突变等位基因状态（单等位基因突变SH vs. 多等位基因突变MH）对慢性淋巴细胞白血病（CLL）预后的影响这一关键问题，通过回顾性分析58例接受靶向治疗的TP53突变CLL患者数据，发现MH组虽具有更复杂的细胞遗传学异常和更多共突变基因，但两组在生存率（2年69% vs. 75%，5年52% vs. 75%）和临床转归上无显著差异，提示SH-TP53突变CLL同样需被列为高危亚群，为精准治疗策略制定提供重要依据。

　　

在血液肿瘤领域，慢性淋巴细胞白血病（CLL）作为西方成人中最常见的成熟B细胞恶性肿瘤，其治疗策略正随着分子诊断技术的进步发生革命性变化。尽管TP53基因突变已被公认为CLL最严重的不良预后因素，但关于突变等位基因状态——即单等位基因突变（single-hit, SH）与多等位基因突变（multi-hit, MH）——是否会影响疾病进程的争论持续存在。这一问题在靶向治疗时代显得尤为关键，因为新型Bruton酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）和B细胞淋巴瘤-2（BCL-2）抑制剂等生物制剂被认为可能绕过p53通路发挥作用。

为解答这一科学问题，来自国内研究机构的研究团队开展了一项回顾性研究，成果发表于《Leukemia Research》。研究人员系统分析了2019年1月至2024年5月期间58例TP53突变CLL患者的临床数据，通过整合下一代测序（NGS）和细胞遗传学检测结果，首次在靶向治疗背景下全面比较了SH与MH-TP53突变CLL的生物学特征与预后差异。

关键技术方法包括：1）基于≥2%变异等位基因频率（VAF）筛选TP53突变病例；2）通过荧光原位杂交（FISH）和NGS确定等位基因状态；3）统计分析方法比较两组间临床参数和生存曲线。研究队列包含13例SH和45例MH患者，所有病例均接受BTKi或BCL-2抑制剂等靶向治疗。

【结果】

1. 基线特征：MH组表现出更显著的血液学异常（贫血、中性粒细胞减少、血小板减少）和更高频率的复杂核型（82.3% vs. 25%, p=0.0001），且伴随突变基因数量更多（1.68 vs. 1.23/例, p=0.03）。

2. 临床转归：两组在脾肿大发生率、LDH水平、Rai分期、治疗需求、Richter转化率等指标上无统计学差异。

3. 生存分析：MH与SH组的2年生存率（69% vs. 75%）和5年生存率（52% vs. 75%）差异不显著（p=0.48），靶向治疗时代下等位基因状态未显现预后分层价值。

【结论与意义】

这项研究颠覆了传统认知，证明SH-TP53突变CLL具有与MH病例相似的恶劣生物学行为。在靶向治疗背景下，等位基因状态不再构成生存差异的决定因素，这一发现对临床实践具有双重启示：一方面强调SH-TP53突变应被纳入高危遗传学亚型管理，避免治疗不足；另一方面为TP53突变CLL的精准分型提供新视角——复杂核型而非等位基因状态可能成为更可靠的预后标志物。研究结果将直接影响CLL国际预后指数（CLL-IPI）的修订，并为新型联合治疗策略的制定奠定理论基础。