综述：非编码RNA对慢性髓性白血病伊马替尼耐药性的影响

这篇综述系统阐述了长链非编码RNA(lncRNA)、微小RNA(miRNA)和环状RNA(circRNA)在慢性髓性白血病(CML)患者对伊马替尼(IM)耐药中的作用机制，揭示了这些非编码RNA通过调控多药耐药蛋白(MDR)、自噬相关基因(ATG)及BCR-ABL1信号通路影响药物敏感性的分子网络，为克服临床耐药提供了新的治疗靶点。

　　

慢性髓性白血病(CML)是一种以BCR-ABL1融合基因为特征的血液系统恶性肿瘤。作为一线治疗药物的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)伊马替尼(IM)虽显著改善了患者预后，但5%-10%的病例仍会出现耐药现象。近年研究发现，非编码RNA在调控IM耐药中扮演关键角色。

1. LncRNAs与伊马替尼耐药
   研究发现多种lncRNA通过"分子海绵"机制调控耐药相关蛋白表达。致癌性lncRNA CCAT2在初诊CML患者中显著高表达，其水平与3/6个月疗效反应及脾脏大小显著相关。SNHG5通过吸附miR-205-5p解除对ABCC2的抑制，该基因编码的多药耐药蛋白直接参与IM耐药形成。UCA1则通过结合miR-16上调MDR1表达导致耐药。相反，抑癌lncRNA MEG3通过下调miR-21增强IM敏感性，其表达缺失会升高MRP1、MDR1和ABCG2水平。IRAIN通过结合NF-κB亚基p65降低CD44表达逆转耐药，与去甲基化药物地西他滨联用显示出协同效应。

2. miRNAs与伊马替尼耐药
   miRNA表达谱分析揭示了19种可能预测IM耐药的miRNA。miR-221/STAT5轴通过调节Bcl2/Bax比值控制CML细胞对IM的敏感性。外泌体研究发现，耐药细胞分泌的外泌体中miR-125b-5p和miR-99a-5p显著富集，可能通过传递MDR1 mRNA介导耐药扩散。miR-409-5p通过靶向核孔蛋白NUP43增强IM对细胞周期的阻滞作用。值得注意的是，miR-21在耐药患者中持续高表达，其抑制剂与IM联用可显著降低AKT磷酸化和c-Myc表达水平。

3. circRNAs与伊马替尼耐药
   环状RNA作为新型调控分子参与IM耐药。circ_0058493在耐药患者外泌体中异常富集，通过吸附miR-548b-3p发挥促耐药作用。circ_SIRT1通过结合转录因子EIF4A3调控ATG12表达，进而影响自噬过程和药物敏感性。circ_0080145/miR-203/ABL1和circ_0051886/miR-637/ABL1两条分子轴被证实通过调控BCR-ABL1蛋白表达水平介导耐药。

这些发现揭示了非编码RNA调控IM耐药的多层次网络：既可通过经典的多药耐药蛋白(MDR1、ABCC2等)直接影响药物外排，也能通过PI3K/AKT、mTOR等信号通路间接调节细胞存活。特别值得注意的是，外泌体介导的非编码RNA转移为耐药传播提供了新解释。针对这些调控节点的干预策略，如结合去甲基化药物或特定miRNA抑制剂，有望成为克服IM耐药的新途径。未来研究需在临床样本中验证这些非编码RNA的诊断价值，并开发基于RNA干扰的精准治疗手段。