早产儿支气管肺发育不良的哮喘样特征：Th2-嗜酸性粒细胞炎症可作为早期预测标志物

为揭示早产儿支气管肺发育不良（BPD）与哮喘的共享病理机制，研究者通过10基因哮喘转录组特征（含UGT2B28、SYNJ1等Th2炎症相关基因）分析111例极低出生体重儿数据。研究发现该特征可于出生第5天预测BPD严重度（AUC=83.2%），并在独立队列和狒狒早产模型中验证了Th2-嗜酸性粒细胞炎症（如IL-5、IL-6升高）的核心作用。这为BPD早期诊断及靶向治疗（如IL-5抑制剂）提供了新思路。

　　

论文解读

研究背景与意义

支气管肺发育不良（BPD）作为极早产儿最常见的慢性肺部疾病，长期导致肺功能障碍和哮喘风险升高。尽管临床发现BPD患儿常使用哮喘药物（如支气管扩张剂），但两者共享的免疫病理机制尚未明确。值得注意的是，约50%的BPD患儿后期发展为哮喘，而两者均涉及T_H2（T-helper 2）型嗜酸性粒细胞炎症——这一现象在哮喘中已被广泛研究，在BPD中却缺乏系统证据。能否通过哮喘的分子特征预测BPD？这成为改善早产儿长期预后的关键科学问题。

为解决这一问题，美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心（University of Texas Health Science Center at San Antonio）的研究团队开展了一项跨物种研究。他们利用临床队列与动物模型，首次证实BPD患儿出生后第5天即可通过哮喘相关10基因转录特征预测疾病进展，并在狒狒早产模型中验证了IL-5等T_H2炎症因子的核心作用。这一成果发表于《Pediatric Research》，为早期干预提供了新靶点。

关键技术方法

研究采用三层验证策略：

1. 核心队列：纳入波兰111例极低出生体重儿（<32周），采集出生第5/14/28天外周血进行转录组分析，应用DESeq2筛选差异基因，计算10基因哮喘特征（含UGT2B28、PTGDR2等）z分数。

2. 多数据集Meta分析：整合7项公共转录组数据集（样本均取自出生1周内），通过xCell算法解析免疫细胞富集情况。

3. 跨物种验证：

   • 人类验证：美国德州311例早产儿队列，分析出生时嗜酸性粒细胞计数；

   • 动物模型：125天妊娠狒狒（相当于人类25-27周）经14天机械通气诱导BPD表型，检测肺组织IL-5、CLCA1等基因表达及血浆炎症因子。

研究结果

1. 哮喘基因特征与BPD严重度及远期喘息相关

在波兰队列中，BPD患儿（占26.1%）的10基因z分数显著高于非BPD组（p<0.01），且随BPD严重度（按NICHD 2001标准分级）递增：

该特征在出生第5天即可预测BPD（AUC=83.2%，敏感性85.7%，特异性82.4）。更关键的是，高表达患儿4岁前喘息风险增加3.5倍（OR=3.5, 95%CI: 1.1-12.4）。

2. Meta分析揭示早期嗜酸性粒细胞富集

整合7项独立数据集发现，BPD患儿出生1周内：

• 嗜酸性粒细胞（p<0.01）与中性粒细胞（p<0.01）显著富集；

• CD8⁺ T细胞升高（p<0.01），但T_H2细胞未显著变化（p=0.31），提示早期炎症以先天免疫为主导。

3. 出生当日嗜酸性粒细胞预测BPD风险

在美国德州验证队列中，BPD患儿出生时嗜酸性粒细胞计数显著更高（35 vs. 0 cells/μL, p=0.003）：

多因素回归证实BPD诊断独立关联嗜酸性粒细胞升高（p=0.04），且高计数者BPD风险增加57%（OR=1.57）。

4. 狒狒模型验证T_H2-嗜酸性炎症通路

机械通气14天的BPD狒狒模型中：

• 血浆IL-5、IL-6显著升高（p<0.05）；

• 肺组织IL-5、Serpin B2、CLCA1（氯离子通道辅助蛋白1）表达上调（p<0.05）：

  

结论与意义

本研究首次通过跨物种证据链揭示：

1. 核心机制：BPD与哮喘共享T_H2-嗜酸性粒细胞炎症轴，但BPD早期表现为先天免疫（嗜酸性粒细胞）主导，T_H2细胞激活可能随损伤进程逐渐显现；

2. 临床价值：10基因转录特征或出生当日嗜酸性粒细胞计数可作为BPD早期预测工具，较现有诊断标准（36周氧依赖）提前数月；

3. 治疗靶点：IL-5、CLCA1等分子与人类及狒狒BPD表型一致，支持将哮喘靶向药物（如抗IL-5Rα单抗）转化用于BPD治疗。

局限性包括回顾性设计及未纳入绒毛膜羊膜炎等产前因素。未来需前瞻性验证生物标志物，并探索靶向T_H2通路（如IL-5抑制剂）在早产模型中的疗效。这项研究为改写BPD的"炎症中心范式"奠定了基石，有望推动从支持治疗到精准干预的范式转变。