老年乳腺癌患者的基因组特征解析：揭示年龄特异性治疗靶点与耐药机制

本研究针对老年乳腺癌(BC)患者基因组特征的认知空白，通过重新分析1918例BC的MSK-IMPACT测序数据，首次系统揭示了≥65岁患者独特的分子图谱。研究发现老年ER+/HER2-乳腺癌中PIK3CA突变富集而AKT1突变减少，转移性小叶癌中ERBB2热点突变显著增加，同时发现老年患者HRD/DDR通路体细胞突变增多但多为单等位基因事件。这些发现为老年BC精准治疗提供了分子依据，尤其对CDK4/6抑制剂和内分泌治疗耐药机制的年龄差异提出了新见解。

　　

乳腺癌作为高度异质性的恶性肿瘤，其生物学特征随年龄增长呈现显著差异。尽管既往研究提示年轻患者更易携带BRCA1/2胚系突变，但老年乳腺癌的基因组特征及其对治疗反应的影响始终是未解之谜。随着全球老龄化加剧，65岁以上乳腺癌患者占比已达30%，但临床试验中该群体代表性不足，导致治疗决策缺乏循证依据。尤其值得关注的是，老年患者对标准化疗方案反应率较低，而内分泌治疗耐药机制是否具有年龄特异性尚不明确。

Memorial Sloan Kettering Cancer Center（斯隆-凯特琳纪念癌症中心）的研究团队在《npj Breast Cancer》发表的重要研究，通过对1918例乳腺癌样本（含918原发灶和1000转移灶）的MSK-IMPACT靶向测序数据再分析，首次绘制了老年乳腺癌的完整基因组图谱。研究采用年龄分层设计（≥65岁为老年组），重点解析了ER+/HER2-亚型，运用FACETS算法进行拷贝数分析，SigMA工具推断突变特征，并系统评估了HRD/DDR基因的胚系与体细胞变异。

ER+/HER2-原发癌的年龄相关特征
老年组原发肿瘤显示独特的分子标记：PIK3CA突变率达52%（年轻组仅35%），而AKT1突变仅1%（中年组7%），提示PI3K/AKT通路激活模式存在年龄差异。CDH1突变在老年组显著富集（22% vs 10%），与其较高的浸润性小叶癌(ILC)比例（18% vs 9%）相符。值得注意的是，老年组基因组不稳定性较低，表现为TP53突变率低（14% vs 24%）和FGA值较小（0.12 vs 0.17）。

转移癌的耐药特征演变
转移灶分析揭示年龄特异性耐药模式：老年组ESR1突变率仅为年轻组一半（10% vs 20%），但FAT1（11% vs 4%）和RB1（8% vs 3%）突变显著增多，提示CDK4/6抑制剂耐药机制差异。最具临床意义的是，老年转移性ILC中44%携带ERBB2激酶域热点突变（L755/S310），远高于年轻组（9%），这些突变被OncoKB列为3A级可干预靶点。APOBEC突变特征在转移灶贡献度显著升高（P<0.05），可能驱动治疗抵抗。

HRD/DDR通路的年龄差异
老年组胚系HRD/DDR突变率仅为年轻组1/3（3.9% vs 13.2%），但体细胞突变反呈增多趋势（4.7% vs 2.9%）。关键区别在于，年轻患者75%的胚系突变呈双等位基因失活，而老年组仅36.8%的变异导致功能完全缺失，这可能影响PARP抑制剂疗效预测。

这项研究开创性地揭示了老年乳腺癌的基因组独特性，为精准治疗提供三大启示：首先，ERBB2激酶域突变检测应纳入老年ILC患者常规分子分型；其次，PI3K抑制剂可能比AKT抑制剂更适合老年患者；最后，HRD/DDR体细胞突变的临床意义需结合等位基因状态评估。这些发现不仅填补了老年肿瘤基因组学空白，更推动了年龄特异性治疗指南的制定，对改善全球老龄化背景下的乳腺癌管理具有深远意义。