综述：糖尿病心血管并发症：NLRP3炎症小体的作用及靶向干预

（编辑推荐）本综述系统阐述了糖尿病（DM）与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的分子关联，聚焦NLRP3炎症小体在糖代谢紊乱、氧化应激与慢性炎症中的核心作用。重点探讨SGLT2抑制剂（SGLT2i）、GLP-1受体激动剂（GLP-1 RAs）及新型NLRP3靶向药物（如MCC950）的心血管保护机制，提出整合基因组学与表观遗传学的精准医疗策略，为糖尿病心血管并发症防治提供新视角。

　　

糖尿病与心血管疾病的炎症纽带
糖尿病（DM）是全球公共卫生重大挑战，其心血管并发症占死亡主因。2021年国际糖尿病联盟（IDF）数据显示，5.37亿成人糖尿病患者中，心血管疾病（CVD）相关死亡率高达20.5百万例。这种关联的核心在于高血糖驱动的NLRP3炎症小体激活——该复合物通过识别危险信号分子（DAMPs），触发白细胞介素-1β（IL-1β）等促炎因子释放，加速动脉粥样硬化斑块形成。

代谢紊乱的恶性循环
糖尿病特有的脂代谢异常表现为小而密低密度脂蛋白（sdLDL）增多和高密度脂蛋白（HDL）降低。氧化型LDL（ox-LDL）激活NLRP3的机制尤为关键：胆固醇晶体通过溶酶体膜破裂释放组织蛋白酶B，而硫氧还蛋白相互作用蛋白（TXNIP）在高糖环境下与NLRP3直接结合，形成"炎症-代谢"恶性循环。晚期糖基化终末产物（AGEs）与其受体（RAGE）的结合进一步激活核因子κB（NF-κB），促进血管内皮功能障碍。

治疗药物的多靶点突破
近年心血管结局试验（CVOTs）揭示两类降糖药物的意外获益：

1. SGLT2抑制剂（如恩格列净）通过抑制血管内皮SGLT2过表达，恢复SIRT6活性，降低基质金属蛋白酶-9（MMP-9）介导的斑块不稳定性，使心衰住院风险下降35%
2. GLP-1受体激动剂（如利拉鲁肽）通过减少颈动脉内膜中层厚度（CIMT），调控巨噬细胞极化，抑制NLRP3/IL-1β通路

靶向NLRP3的精准策略
实验性药物MCC950通过阻断衔接蛋白ASC寡聚化，特异性抑制NLRP3激活。表观遗传学研究显示，NLRP3启动子区DNA低甲基化与糖尿病患者单核细胞炎症状态显著相关，这为基于甲基化谱的个体化治疗提供可能。

未来挑战与机遇
现有CVOTs存在人群选择性偏倚，如排除衰弱老年患者。新型生物标志物如可溶性ST2蛋白和miR-146a可能优化风险分层。将抗炎治疗与传统降脂（他汀）、血糖控制相结合，或成为下一代糖尿病心血管管理范式。