Genome Biology：基因组3D结构如何影响基因活性？

　　

在生物学教科书中，人类基因组及其中的DNA通常以一维形式展现。尽管线性形式的DNA有助于初学者了解基因功能，但这种过度简化低估了基因组3D结构的重要性。

为了适应细胞核的空间，长约2米的DNA像线一样缠绕在名为组蛋白的卷轴上。在染色质中，缠绕的DNA呈现出许多环状和团块结构。虽然这些结构看起来有些杂乱无章，但它们让某些基因组区域紧密接触，同时又保护着其他区域。

当基因组的3D结构出现问题时，许多疾病就会发生，包括发育障碍和癌症。在乳腺癌细胞中，近12%的基因组区域出现了染色质结构问题，而急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）也与结构问题相关。

近日，Sanford Burnham Prebys医学研究所、香港科技大学和香港中文大学的研究人员展示了一种新方法，能够更好地了解染色质3D结构及其影响。这项成果于6月27日发表在《Genome Biology》杂志上。

研究团队假设，基因组区域的3D形状会影响基因的调控方式。

第一作者、Sanford Burnham Prebys医学研究所的Kelly Yichen Li博士表示：“我们知道，基因组的许多区域倾向于形成所谓的拓扑关联结构域（TAD）。这些结构域内的基因组部分会更频繁地发生相互作用，同时它们往往与结构域外的区域保持隔离。”

研究人员拍摄了大量的染色质图像，并开展空间映射实验。他们注意到，单个细胞中TAD样的基因组区域往往呈现球形，但其表面凹凸不平，且形状不规则，有点像超市里的土豆。这些区域在3D图像中的某些特征表明，它们可能影响邻近基因的功能。

Sanford Burnham Prebys医学研究所数据科学中心主任Kevin Yip教授称：“如果你把这些染色质纤维的团块想象成土豆的形状，我们预测靠近表面的基因组区域会更加活跃，因为它们暴露于细胞核中的生化信号。” 他是本文的通讯作者。

研究人员预测，促进基因表达的信号将更难到达深藏在球状染色质团块核心的基因组区域。为了验证这一点，他们开发出一种方法来测定基因组区域与染色质团块核心的距离。

“我们使用了一种指标来量化染色质结构域中基因组区域的‘核心性’，” Li说。“这一指标也让我们能够定义表面和核心区域，并进一步证明表面区域比核心区域更活跃。”

最后，通过对淋巴瘤数据的分析，研究人员发现与疾病相关的非编码变异倾向于定位在结构域表面。“在不同细胞类型中研究核心性与基因活性及疾病之间的关联具有巨大潜力。”

下一步，研究人员打算继续开展研究，以了解基因组3D结构如何影响肌肉干细胞发育和肌营养不良症的进展。