靶向成纤维细胞活化蛋白（FAP）抑制剂：癌症诊疗一体化的新型放射性示踪剂开发

语本刊推荐：为克服FDG-PET在肿瘤诊断中因炎症干扰导致的特异性不足，密歇根大学团队聚焦肿瘤微环境关键靶点——成纤维细胞活化蛋白（FAP），开发出FAPI系列放射性示踪剂（含68Ga/18F/177Lu标记）。研究表明，FAPI-PET在多种实体瘤中展现更高肿瘤/背景比、10分钟快速成像及跨癌种治疗潜力，为"魔术子弹"靶向理念提供临床转化路径，推动癌症诊疗一体化发展。

　　

在癌症诊疗领域，氟代脱氧葡萄糖（FDG）虽长期作为正电子发射断层扫描（PET）的金标准示踪剂，却因在炎症和感染病灶中的非特异性蓄积，常导致假阳性诊断。面对这一困境，科学家将目光投向肿瘤微环境（TME）中特异性表达的生物靶标——成纤维细胞活化蛋白（Fibroblast Activation Protein, FAP）。这种在90%上皮源性恶性肿瘤的癌相关成纤维细胞（CAFs）上高表达、而在正常组织中几乎不存在的Ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白酶，恰如一把"癌症锁匙"，为精准诊疗提供了新路径。

为践行1907年诺贝尔奖得主Paul Ehrlich提出的"魔术子弹"（magic bullet）理念——即开发能精准狙杀癌细胞且不伤及健康组织的疗法，美国密歇根大学（University of Michigan）的Peter J.H. Scott、Benjamin L. Viglianti及Lakshmi Madhusoodanan团队系统研究了FAP抑制剂（FAPI）在癌症诊疗一体化中的应用价值。这项发表于《Seminars in Roentgenology》的研究，通过多模态分子影像技术，验证了FAPI作为泛癌种靶点的诊断灵敏度与治疗潜力，为癌症精准医疗开辟新维度。

---

关键研究方法

团队采用跨学科技术路线：

1. 分子探针设计：基于FAP酶活性中心结构，优化FAPI分子结构以提高亲和力

2. 多核素标记：使用⁶⁸Ga/¹⁸F标记FAPI用于PET诊断，¹⁷⁷Lu/⁹⁰Y/²²⁵Ac标记用于靶向放疗

3. 临床转化验证：在胰腺癌、乳腺癌等实体瘤患者中开展FAPI-PET/CT与FDG的对照研究

4. 治疗响应评估：通过¹⁷⁷Lu-FAPI治疗晚期肿瘤的临床试验，监测肿瘤吸收剂量与疗效

---

研究结果

1. FAP在肿瘤微环境的核心地位

   CAFs作为TME中最丰富的间质细胞，通过分泌细胞因子和重塑细胞外基质驱动肿瘤进展。FAP在CAFs表面的特异性过表达（>90%上皮癌阳性），使其成为区分恶性与良性组织的理想靶标。

2. FAPI示踪剂家族的技术突破

   开发出包含⁶⁸Ga-FAPI-04、¹⁸F-FluoFAPI（专利WO2024197111）等系列探针，其独特优势在于：

   • 10分钟快速显像：肾脏清除速率显著快于FDG

   • 超高靶本比：肝癌/胰腺癌的肿瘤背景比达FDG的6-10倍

   • 克服FDG盲区：成功显像低代谢肿瘤（如肝细胞癌）和脑转移灶

3. 实体瘤诊断的临床优势

   FAPI-PET在多种癌症中展现诊断价值：

   • 胰腺癌：检出率98.5%，灵敏度显著高于CT/MRI

   • 乳腺癌：精准识别≤1 cm的原发灶和腋窝淋巴结转移

   • 肿瘤分期：发现37.2%传统影像漏诊的远端转移灶

4. ¹⁷⁷Lu-FAPI的靶向治疗突破

   利用β射线核素¹⁷⁷Lu标记的FAPI实现诊疗一体化：

   • 转移性甲状腺癌：3周期治疗后68%患者肿瘤体积缩小

   • 放疗增敏：与外部放疗联用使局部控制率提升40%

   • 安全性：未出现≥3级血液学毒性，肾脏辐射剂量低于耐受阈值

5. 泛癌种诊疗平台构建

   FAPI靶向机制在90种上皮源性恶性肿瘤中高度保守，为"一次开发、多癌种适用"的诊疗模式奠定基础。目前全球已有87项FAPI相关临床试验注册，涉及22种癌症类型。

---

结论与展望

本研究证实：FAPI作为肿瘤基质的特异性靶标，其抑制剂不仅革新了PET分子影像技术——通过突破FDG在肿瘤特异性、显像速度、靶本比等方面的局限，更引领了癌症靶向放疗新模式。尤其¹⁷⁷Lu-FAPI在难治性实体瘤中展现的疗效，标志着"诊疗一体化"从概念走向临床实践。

密歇根大学团队持有的核心专利WO2024197111（¹⁸F-FluoFAPI），为FAPI诊疗体系提供了更符合临床PET中心工作流程的放射性药物解决方案。随着更多治疗性核素（如α粒子发射体²²⁵Ac）的加入，FAPI有望成为跨癌种的"生物导弹"，最终实现Paul Ehrlich畅想的"魔术子弹"抗癌愿景——在精准歼灭肿瘤的同时，为患者保留有尊严的生活质量。