线粒体基因组差异通过调控内质网应激反应决定哺乳期乳腺微环境的促癌/抑癌特性

本研究揭示了线粒体基因组差异通过调控内质网应激（ER-stress）和线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt）的持续时间，决定哺乳期乳腺微环境促癌或抑癌特性的新机制。研究人员利用核基因组相同但线粒体基因组分别为C57和NZB的小鼠模型，结合单细胞测序和药理学干预，发现BL/6NZB雌鼠哺乳期激活的细胞周期特征与人类产后乳腺癌（PPBC）高度相似，而诱导ER-stress可逆转这一表型。该研究为解释哺乳期保护效应的个体差异提供了全新视角，并为PPBC防治提供了潜在靶点。

　　

哺乳作为进化上高度保守的生理过程，其与乳腺癌风险的关联性始终存在令人困惑的矛盾现象：虽然哺乳总体上能降低乳腺癌风险，但约15-17%的哺乳女性反而会发展为更具侵袭性的产后乳腺癌（PPBC）。这种差异背后的分子机制长期未被阐明。随着现代女性生育年龄推迟，PPBC已成为重要的临床问题——产后6年内发病风险达到峰值，且肿瘤更具转移性。传统观点认为产后乳腺退化微环境是主要诱因，但新近人群研究提示哺乳过程本身可能存在根本性差异。

Mount Sinai的研究团队在《Nature Communications》发表的研究中，创新性地从细胞器互作角度揭示了这一谜题。通过构建核基因组相同（C57BL/6背景）但线粒体基因组分别为C57或NZB的小鼠模型（BL/6^C57和BL/6^NZB），研究人员发现两种基因型雌鼠的哺乳过程存在本质差异：BL/6^C57哺乳期持续激活促凋亡性ER-stress并上调p53，形成抑癌微环境；而BL/6^NZB则呈现ER-stress通路突然中断、p53抑制和细胞周期激活的促癌特征，其分子特征与人类PPBC高度吻合。

研究主要采用四种关键技术：1）建立哺乳时间梯度（第8/14/21天）的乳腺组织转录组分析；2）三维乳腺类器官培养系统模拟哺乳过程；3）单细胞RNA测序鉴定激素敏感（HS） luminal细胞亚群；4）通过δ-生育三烯酚（δ-Tocotrienol）和salubrinal进行ER-stress的药理学调控。

RNAseq identifies different pathways during lactation in female mice that differ only in mitochondria

转录组分析揭示线粒体单倍型决定哺乳期转录程序差异。BL/6^C57哺乳期持续上调5707个基因（富集于UPR和p53通路），下调329个基因（抑制细胞周期）；而BL/6^NZB呈现4539个上调基因（异常增殖相关）和210个下调基因（细胞死亡通路）。电镜显示BL/6^NZB哺乳后期出现线粒体嵴扩张和内质网断裂的独特超微结构。

Lactation leads to an anti- versus pro-tumorigenic micro-environment

功能实验证实微环境促癌特性差异。BL/6^NZB哺乳期乳腺：1）促进EO771移植瘤生长（32天体积达500mm³，BL/6^C57无肿瘤形成）；2）产后45天出现导管增生（Ki67⁺细胞增加3倍）；3）与人类PPBC共享14个转录因子调控网络（如E2F1、MYC）。

Single cell RNAseq identifies a high-cell cycle score and high-regulon positive sub-population

单细胞测序发现PPBC样细胞亚群。BL/6^NZB哺乳期HS luminal细胞中：1）PPBC样细胞（高细胞周期评分+调控网络阳性）扩增4倍；2）p53⁺细胞比例降低60%；3）差异表达前40个基因均与p53调控网络相关。

Mitochondria impacts lactation by leading to differential activation of organellar stress responses

细胞器应激反应时相差异是关键机制。BL/6^C57维持ER-stress（CHOP、BIP持续高表达）和UPR^mt（ATF4、Hsp60稳定激活），而BL/6^NZB在哺乳第21天这两条通路突然关闭，伴随caspase-3活化缺失。

Treatment with the pro-apoptotic ER-stress inducer 8-Tocotrienol reverses the tumorigenic effect

药理学干预实现表型转换。δ-生育三烯酚处理：1）恢复BL/6^NZB类器官中CHOP和p53表达；2）使体内导管增生减少70%；3）抑制移植瘤生长（体积降低85%）。相反，ER-stress抑制剂salubrinal可诱导BL/6^C57出现PPBC样表型。

这项研究首次建立了线粒体-内质网-细胞核通讯 triad 与哺乳期癌症风险的直接联系，其创新性体现在三方面：1）揭示哺乳过程本身存在促癌/抑癌两种模式，突破既往仅关注产后退化的研究范式；2）发现PPBC可能起源于哺乳期扩增的特定luminal HS亚群；3）提出δ-生育三烯酚作为潜在干预策略。该成果为解释哺乳保护效应的个体差异提供了全新理论框架，并为开发基于ER-stress调控的PPBC预防策略奠定基础。特别值得注意的是，由于线粒体基因组严格母系遗传，该研究提示母亲的线粒体单倍型可能决定女儿哺乳期的癌症风险模式，这一发现对遗传咨询具有重要启示意义。