口服核苷类似物Obeldesivir对非洲绿猴RSV感染具有显著疗效

研究人员针对呼吸道合胞病毒(RSV)感染缺乏有效口服治疗药物的临床难题，开展了一项关于口服核苷类似物前药Obeldesivir(ODV)的临床前研究。该研究证实ODV对32株不同谱系的RSV临床分离株具有广谱抗病毒活性(EC50 0.20-0.66μM)，并在非洲绿猴模型中使呼吸道病毒载量降低69-92%。这项发表于《Nature Communications》的研究为RSV治疗提供了新型口服候选药物。

　　

呼吸道合胞病毒(RSV)是全球婴幼儿下呼吸道感染的主要病原体，每年导致约300万住院病例。尽管已有预防性单克隆抗体，但临床仍缺乏针对已感染患者的有效口服治疗药物。RSV RNA依赖的RNA聚合酶(L蛋白)是抗病毒药物开发的重要靶点，此前静脉给药的瑞德西韦(Remdesivir)虽显示抗RSV活性，但其口服生物利用度不足1%限制了临床应用。

Gilead Sciences的研究团队开发了新型口服前药Obeldesivir(ODV)，作为GS-441524的5'-单异丁酰酯前药，可显著提高口服生物利用度。研究通过定量细胞学实验证实，ODV及其活性代谢物对1987-2023年间分离的32株RSV A/B亚型临床分离株均保持纳摩尔级抑制活性(EC₅₀ 0.20-0.66μM)。耐药性研究发现，经91天连续传代仅筛选出L蛋白I777L突变株，且敏感性仅降低3.8倍，显示极高耐药屏障。在非洲绿猴感染模型中，感染后24小时启动每日一次30或90 mg/kg ODV治疗，可使上下呼吸道病毒载量曲线下面积(AUC)分别减少69%和92%，峰值病毒载量降低>1.8 log₁₀。

研究采用的关键技术包括：

1. 基于CellInsight CX7的高通量抗病毒活性检测

2. 长达91天的体外耐药性连续传代实验

3. RSV L蛋白基因的定向诱变和反向遗传学拯救

4. 非洲绿猴呼吸道病毒载量动态监测模型

5. 深度测序分析病毒种群动态

【抗病毒活性谱研究】

通过定量免疫荧光法检测发现，ODV对实验室株RSV A2/B1的EC₅₀分别为0.43-0.46μM，对32株临床分离株的活性波动范围仅0.32-1.59倍。结构分析显示其活性代谢物GS-443902(NTP)通过竞争性抑制RNA聚合酶发挥作用。

【耐药屏障评估】

与融合蛋白抑制剂presatovir（18天即产生耐药）相比，ODV传代91天仅出现I777L突变。该突变位于聚合酶motif B区，通过影响V614空间构象导致3.3-3.8倍敏感性下降。值得注意的是，在RSV B临床株中未检测到稳定耐药突变。

【非人灵长类药效学】

感染后24小时启动6天ODV治疗，90 mg/kg组在给药第3天即出现显著病毒载量下降。支气管肺泡灌洗液检测显示，两种剂量组在感染第5天的病毒载量降幅均超过2 log₁₀。

这项研究首次系统评估了口服ODV对RSV的治疗潜力。其重要意义在于：1) 突破性解决核苷类药物口服吸收难题，生物利用度较瑞德西韦提升近百倍；2) 对当前流行的RSV A.D.5.2等谱系保持高效；3) 耐药屏障显著高于临床在研的融合蛋白抑制剂。基于这些数据，ODV已进入治疗RSV感染的II期临床试验(NCT06784973)。该研究为应对RSV季节性流行提供了重要的药物储备，特别适用于门诊患者早期干预。