跨人群GWAS与蛋白质组学联合分析提升房颤风险预测并揭示其分子机制

研究人员针对房颤（AF）遗传机制不清、风险预测精度不足等问题，开展了跨人群全基因组关联研究（GWAS）与蛋白质组学整合分析。通过对168,007例AF患者的多族群meta分析，新发现379个风险位点，鉴定出PITX2和ZFHX3等跨人群共享基因，揭示肌肉收缩、TGF-β通路等关键机制，并通过孟德尔随机化（MR）锁定28个潜在治疗靶点。研究构建的多组学风险预测模型将AUC提升至0.823，为房颤精准防治提供新策略。

　　

房颤作为全球最常见的心律失常，影响着近6000万人的健康，其发病率随人口老龄化持续攀升。尽管已知遗传因素贡献显著，但现有研究多基于欧洲人群，导致非欧族群风险位点检出不足，且分子机制与精准预测体系亟待完善。更棘手的是，房颤与肥胖、高血压等代谢疾病存在复杂关联，但因果方向不清；而临床常用的NT-proBNP等生物标志物与疾病的因果关系也存在争议。这些知识缺口严重制约了房颤的早期干预和靶向治疗开发。

针对这些挑战，美国宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）Perelman医学院的Shuai Yuan、Scott M. Damrauer团队与瑞典卡罗林斯卡学院的Susanna C. Larsson团队联合开展了一项里程碑式研究。他们整合了来自欧洲、东亚、非洲等五大族群超过200万人的数据，通过创新性的多组学整合分析策略，不仅大幅扩展了对房颤遗传架构的认知，更建立了迄今最精准的风险预测模型。这项突破性成果近期发表于《Nature Communications》。

研究团队运用三大核心技术：1）跨人群GWAS meta分析（含168,007病例）结合连锁不平衡评分回归（LDSC）评估遗传贡献；2）采用孟德尔随机化（MR）和共定位分析（colocalization）解析风险因素与蛋白质的因果关联；3）基于LASSO回归构建蛋白质评分（ProS），并与多族群多基因风险评分（PGS）整合优化预测模型。队列数据涵盖英国生物银行（UK Biobank）、百万退伍军人计划（MVP）等9大研究平台。

跨人群GWAS meta分析发现525个风险位点

通过整合欧洲（153,980例）、东亚等五大族群数据，研究鉴定出525个全基因组显著位点（P<5×10^-8），其中379个为首次报道。值得注意的是，SORCS3、POLD1等6个位点效应值（OR>1.3）显著高于平均水平，而PITX2和ZFHX3是唯二跨所有族群共享的基因位点。

多维度基因优先排序揭示核心通路

通过MAGMA、PoPS等6种方法对504个位点进行基因注释，发现70个基因携带蛋白编码变异。Reactome数据库分析显示，肌肉收缩（P=3.2×10^-15）和心脏发生通路显著富集；GO分析则进一步锁定TGF-β响应、电耦合调控等新机制。

族群特异性遗传相关性分析

欧洲人群显示AF与95种循环系统疾病显著相关，而非洲人群仅18种。异质性分析发现房室传导阻滞、深静脉血栓等7种表型存在显著族群差异（I²>75%），提示不同人群需定制化防治策略。

孟德尔随机化锁定28个治疗靶点

通过蛋白全基因组MR分析2847个蛋白质，发现ING1（OR=0.61）和ATXN2L（OR=1.68）等28个蛋白与AF存在因果关联，其中ICAM1、ANGPT1等7个靶点已有对应药物进入临床。反向MR显示AF遗传风险会降低NT-proBNP水平（β=-0.18），颠覆了传统生物标志物认知。

多组学模型实现精准预测

在宾夕法尼亚医学生物银行（PMBB）验证中，新型PGS的AUC达0.780，显著优于既往模型（P<2.2×10^-16）。当联合95个蛋白质标志物构建的ProS后，预测效能进一步提升至AUC=0.823，使最高风险组别人群的AF发生风险提升6.38倍。

这项研究通过前所未有的跨族群、多组学整合分析，系统揭示了房颤的遗传基础和分子机制，其创新性主要体现在三方面：首先，发现PITX2等关键基因的跨人群保守性，为靶向药物开发提供新方向；其次，破解了NT-proBNP与AF的复杂因果关系，纠正了临床标志物认知偏差；最后，构建的多组学预测模型将风险识别精度推向新高度，为个性化预防提供工具。值得注意的是，研究中发现的TGF-β通路异常、血管重塑等新机制，为研发抗纤维化疗法开辟了道路。尽管当前蛋白质靶向药物尚未获批用于房颤治疗，但ANGPT1等已有临床阶段药物的靶点，有望通过"老药新用"策略加速转化应用。

该研究的局限在于非欧族群样本量相对不足，可能遗漏部分族群特异性位点；此外，部分蛋白质关联在芬兰队列中未能重复，提示需进一步验证。未来研究应扩大非洲、拉美等代表性不足人群的样本规模，并通过类器官模型等功能实验验证候选靶点。总体而言，这项工作通过遗传学与蛋白质组的"双镜"聚焦，为理解房颤病因学树立了新范式，其方法论框架也可拓展至其他复杂疾病研究。