DKN-01联合替雷利珠单抗二线治疗DKK1高表达胃食管腺癌：DisTinGuish试验B部分结果揭示化疗免策略潜力

本研究针对晚期胃/胃食管结合部腺癌（GEA）二线治疗疗效有限的临床难题，探索了靶向DKK1的免疫调节抗体DKN-01联合PD-1抑制剂替雷利珠单抗的化疗免方案。在DKK1高表达（H-score≥35）患者中，该组合显示出21.7%的客观缓解率（ORR）和8.2个月的中位总生存期（OS），PD-L1 TAP/vCPS≥5%亚组ORR提升至31.8%。安全性良好，40.4%患者仅出现低级别治疗相关不良事件（TEAEs）。该研究为生物标志物指导的二线治疗提供了新思路。

　　

胃食管腺癌（GEA）是全球第三大癌症死亡原因，尽管一线化疗联合免疫治疗取得进展，但二线治疗仍以细胞毒药物为主，客观缓解率仅0-16%，中位生存期不足9个月。更棘手的是，当前二线标准方案缺乏有效的生物标志物筛选策略，除HER2阳性或微卫星不稳定性高（MSI-high）患者外，多数患者难以从靶向治疗中获益。

韩国首尔国立大学盆唐医院（Seoul National University Bundang Hospital）的研究团队注意到，Dickkopf相关蛋白1（DKK1）作为Wnt和PI3K/AKT信号通路的调节因子，不仅促进肿瘤进展，还与免疫抑制性肿瘤微环境相关。临床前研究显示，抗DKK1抗体DKN-01可重塑巨噬细胞极化、增强CD8⁺ T细胞浸润，这为克服PD-1耐药提供了理论依据。基于此，研究人员设计了DisTinGuish试验B部分，探索DKN-01联合替雷利珠单抗在DKK1高表达GEA患者中的疗效。

研究采用多中心单臂设计，通过RNAscope技术中心实验室筛选DKK1高表达（H-score≥35）患者，分别给予300mg或600mg DKN-01联合200mg替雷利珠单抗治疗。主要终点为安全性，次要终点包括ORR、OS等。关键实验技术包括：1）基于RNAscope的DKK1 H-score定量分析；2）SP263抗体检测PD-L1 TAP/vCPS表达；3）Foundation Medicine的循环肿瘤DNA（ctDNA）分析微卫星状态和肿瘤突变负荷（TMB）。

安全性结果
在52例安全人群中，40.4%患者报告DKN-01相关不良事件，主要为1-2级疲劳（15.4%）和恶心（9.6%）。600mg剂量组未增加毒性，仅11.5%患者出现≥3级事件，包括转氨酶升高和血液学毒性。

疗效结果
46例改良意向治疗（mITT）人群的ORR达21.7%，PD-L1 TAP/vCPS≥5%亚组提升至31.8%。值得注意的是：

• 所有缓解均为部分缓解（PR），中位缓解持续时间10.4个月
• PD-L1≥10%的ICI初治患者（n=12）ORR达50%，中位OS未达到
• 疾病控制率（DCR）整体为34.8%，PD-L1≥5%亚组达45.5%
• 中位无进展生存期（PFS）1.4个月，中位OS 8.2个月

生物标志物分析
DKK1 H-score与疗效无显著相关性，但PD-L1高表达（TAP/vCPS≥5%）患者生存获益更显著。87.5%患者为TMB低（<10 mut/Mb），94%为微卫星稳定（MSS）状态。

这项研究首次证实了靶向DKK1联合PD-1抑制剂的协同作用，为化疗免的二线策略提供了循证依据。尽管PFS较短，但在PD-L1高表达亚组观察到的持久响应（3例患者持续治疗超2年）提示特定人群可能获得显著生存获益。研究局限性包括样本量较小和缺乏随机对照，但结果为正在进行的随机化一线联合化疗试验（DisTinGuish C部分）奠定了基础。论文发表于《Nature Communications》，为Wnt通路调节剂与免疫治疗的联合应用开辟了新方向。