综述：克服胰腺癌治疗抵抗：挑战与新兴策略

这篇综述深入剖析了胰腺导管腺癌(PDAC)化疗耐药的多维机制与突破路径。文章系统梳理了吉西他滨、白蛋白紫杉醇(nab-paclitaxel)等一线药物的耐药成因（如ABC转运体过表达、hENT1下调），揭示了肿瘤微环境(TME)中癌症相关成纤维细胞(CAFs)和胰腺星状细胞(PSCs)的促耐药作用，并创新性地探讨了微生物组代谢对化疗药物（如胞苷脱氨酶CDA介导的吉西他滨失活）的影响。最后前瞻性展望了纳米药物递送、CRISPR/Cas9基因编辑及mRNA疫苗等新兴策略的转化潜力。

　　

1. 胰腺癌的临床困境

胰腺导管腺癌(PDAC)作为最致命的恶性肿瘤之一，五年生存率仅12.5%。其核心临床挑战在于：80-85%患者确诊时已处于局部晚期或转移阶段，手术切除率不足20%。化疗仍是主要治疗手段，但PDAC固有的高度化疗耐药性导致治疗失败率居高不下。这种耐药性由分子异常、肿瘤微环境屏障、代谢重编程和微生物组干扰等多因素共同驱动，形成复杂的耐药网络。

2. 现有化疗方案的耐药机制

吉西他滨

作为PDAC一线药物，其耐药机制已较明确：

• 摄取障碍：人平衡型核苷转运蛋白1(hENT1)表达下调

• 活化受阻：脱氧胞苷激酶(DCK)活性降低

• 代谢失活：胞苷脱氨酶(CDA)过表达加速药物降解

• 外排增强：ABCC家族转运体介导药物外排

白蛋白紫杉醇

耐药研究相对缺乏，但关键机制包括：

• ABCB1(MDR1)介导的药物外排

• βIII-微管蛋白突变导致的微管稳定性改变

• 自噬和缺氧信号通路的代偿性激活

FOLFIRINOX方案

多药联用仍难逃耐药，涉及：

• 伊立替康活性代谢物SN-38被ABCB1外排

• 奥沙利铂经谷胱甘肽通路解毒

• 5-FU代谢酶胸苷酸合成酶(TS)过表达

3. 耐药的核心驱动因素

分子层面异常

• KRAS突变：激活PI3K/AKT、MAPK和NF-κB等促生存通路，驱动细胞增殖和耐药基因表达

• 表观遗传调控：

  • DNA甲基化沉默抑癌基因（如BNIP3）

  • 组蛋白甲基转移酶EZH2过表达抑制分化相关基因

  • 非编码RNA网络（如lncRNA PVT1/miR-155）调控药物代谢酶和转运体

• 跨膜蛋白异常：黏蛋白MUC1/MUC4过表达形成物理屏障，抑制药物渗透并激活HIF-1α介导的糖酵解

肿瘤微环境(TME)的作用

• 基质屏障：CAFs和PSCs分泌大量胶原蛋白、纤连蛋白，形成致密纤维化基质，限制药物渗透并降低血管密度

• 细胞交互：

  • PSCs分泌肝细胞生长因子(HGF)激活c-Met/PI3K/AKT通路

  • SDF-1α/CXCR4轴介导IL-6自分泌环

  • 外泌体传递耐药相关非编码RNA（如miR-106b）

• 免疫抑制：调节性T细胞(Tregs)、M2型肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)和髓系来源抑制细胞(MDSCs)共同营造免疫豁免微环境

代谢重编程

• 瓦伯格效应：即使在氧充足条件下仍依赖糖酵解供能

• 代谢物交互：

  • CAFs分泌丙氨酸支持PDAC细胞三羧酸循环(TCA)

  • 乳酸交换促进基质重塑和免疫抑制

  • 磷酸戊糖途径(PPP)增强