综述：抗体药物偶联物作为难治性癌症的多模式治疗策略

这篇综述系统阐述了抗体药物偶联物(ADC)在难治性癌症治疗中的最新进展，重点探讨了针对乳腺癌(BC)和多形性胶质母细胞瘤(GBM)的设计考量。文章详细分析了ADC三大关键组分——抗体支架、连接子和细胞毒性载荷的优化策略，并深入讨论了临床转化面临的挑战，包括肿瘤微环境(TME)穿透、耐药机制和药代动力学(PK/PD)特性等问题。综述还展望了双特异性ADC、免疫刺激ADC(ISAC)等新兴技术的前景。

　　

抗体药物偶联物(ADC)作为精准抗癌利器，正引领着肿瘤治疗的新范式。这类"生物导弹"巧妙地将抗体的靶向性与小分子细胞毒素的杀伤力相结合，通过精心设计的连接子实现定向爆破，为传统化疗难以攻克的恶性肿瘤带来了新的希望。

ADC在难治性癌症中的应用

在乳腺癌治疗领域，ADC已展现出突破性疗效。靶向HER2的恩美曲妥珠单抗(T-DM1)和德曲妥珠单抗(T-Dxd)成为治疗HER2阳性乳腺癌的重要武器。特别是T-Dxd，其独特的四肽连接子(GGFG)可被肿瘤微环境中的半胱氨酸组织蛋白酶切割，释放出的拓扑异构酶I抑制剂(Dxd)不仅能杀死HER2高表达细胞，还能通过"旁观者效应"杀伤邻近的低表达细胞。临床数据显示，T-Dxd在HER2低表达转移性乳腺癌患者中，无进展生存期(PFS)达10个月，总生存期(OS)达23.9个月。

针对三阴性乳腺癌(TNBC)，靶向Trop-2的戈沙妥珠单抗(SG)和Datroway?(DD)开辟了新的治疗途径。SG采用CL2A可裂解连接子，药物抗体比(DAR)高达7.6，其释放的SN-38通过干扰DNA复制实现肿瘤杀伤。而Sacituzumab tirumotecan(ST)则创新性地采用pH和蛋白酶双重响应连接子，在临床试验中显示出12.1个月的中位总生存期。

多形性胶质母细胞瘤(GBM)的治疗则面临血脑屏障(BBB)穿透的严峻挑战。早期靶向EGFR的ADC如Depatux-M因眼部毒性和疗效有限而折戟。最新研究发现，较低且均一的DAR有助于ADC穿透BBB，而Morphomer?ADC通过专利肽连接子设计显著提升了BBB穿透性。目前，EGFRvIII、IL13Rα2等新靶点正在探索中。

临床转化的关键挑战

ADC的临床转化面临多重挑战。首先是肿瘤穿透难题，仅约0.1%的给药剂量能到达靶部位。高亲和力抗体可能形成"结合位点屏障"，而共注射裸抗体或联合抗血管生成治疗可改善这一状况。皮下注射虽能提高患者依从性，但可能引发注射部位反应。

耐药机制复杂多样，包括靶抗原(TAA)下调、内化受损、外排泵激活等。针对HER2低表达肿瘤，T-Dxd通过连接子酶解和旁观者效应克服了T-DM1的局限性。而联合PARP抑制剂或免疫检查点阻断剂则展现出协同效应。

药代动力学特性直接影响ADC的安全窗。高DAR物种因疏水性增加而清除加快，而PEG化连接子可改善这一状况。FcRn介导的回收虽延长半衰期，但DAR变化会显著影响FcRn结合。此外，免疫原性风险需全程监控，约37%接受维布妥昔单抗治疗的患者产生了抗药抗体(ADA)。

创新设计与未来方向

抗体工程正推动ADC进入精准时代。THIOMAB?技术通过引入半胱氨酸实现位点特异性偶联，而AJICAP?技术则利用Fc亲和肽靶向Lys248。Fc区糖基化改造如去岩藻糖化可增强抗体依赖的细胞介导的细胞毒性(ADCC)，这在贝兰妥单抗(Blenrep?)中已获验证。

连接子技术日新月异，从传统的可裂解(如二硫键)和非裂解(如硫醚)连接子，发展到新型光裂解、铁响应连接子。特别是MD连接子，其自稳定设计显著改善了ADC的溶解性。

载荷创新突破传统，CDK4/6抑制剂、SRC激酶抑制剂等信号通路调节剂正成为新宠。而蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)ADC则开创了靶向蛋白降解的新模式。

新兴ADC形式层出不穷：

• 双特异性ADC可同时靶向两个抗原，提高特异性
• 免疫刺激ADC(ISAC)搭载TLR激动剂，激活抗肿瘤免疫
• 条件激活ADC通过微环境触发抗体解蔽
• 片段ADC(如纳米抗体药物偶联物)凭借小尺寸改善组织穿透

展望未来，人工智能辅助设计、多组学指导的精准用药、创新组合策略将推动ADC向更安全、更有效的方向发展。随着对ADC关键质量属性(CQA)认识的深入，这一平台技术有望攻克更多难治性癌症，造福全球患者。