利用3-亚甲基异吲哚啉酮原位生成反应中间体构建四取代碳中心的新策略

研究人员针对传统构建四取代碳中心方法存在产物多样性受限和选择性修饰困难等问题，开发了基于3-亚甲基异吲哚啉酮（3-methyleneisoindolinones）原位生成的酸催化Meyer-Schuster重排/Friedel-Crafts烷基化串联反应。该研究实现了含异吲哚啉酮骨架生物活性分子的高效模块化合成，为复杂手性中心构建提供了新思路。

　　

在药物化学和有机合成领域，构建含四取代碳中心的杂环化合物一直是重要挑战。这类结构广泛存在于具有生物活性的异吲哚啉酮（isoindolinone）类分子中，但传统方法如3-位羟基的亲核取代或α-位亲电反应存在明显局限：前者需要高活性N(酰基)酮亚胺（N(acyl) ketimine）中间体，后者则受限于C3位必须连有吸电子基团。这些限制严重制约了产物结构多样性和后续修饰的可能性。

为突破这一瓶颈，研究人员创新性地提出利用3-亚甲基异吲哚啉酮作为关键反应中间体的合成策略。这类化合物具有活化的环外双键，理论上可通过Meyer-Schuster重排和Friedel-Crafts烷基化两步反应，高效构建3,3-二取代异吲哚啉酮骨架。然而此前该策略在异吲哚啉酮衍生物中的应用尚未见报道，且缺乏普适性合成方案。

研究团队系统考察了酸催化剂体系，发现甲磺酸（MsOH）在乙腈溶剂中能高效催化3-炔基-3-羟基异吲哚啉酮的Meyer-Schuster重排，以>20:1的E/Z选择性生成3-亚甲基异吲哚啉酮中间体。该中间体可进一步与吲哚等富电子芳烃发生分子间Friedel-Crafts烷基化，成功构建含四取代碳中心的产物。

关键技术方法包括：1）酸催化Meyer-Schuster重排反应条件筛选；2）Friedel-Crafts烷基化底物范围考察；3）产物衍生化反应研究。通过核磁共振（NMR）和质谱（MS）等技术对产物结构进行确证。

研究结果方面：

1. 反应条件优化：筛选20种酸催化剂发现，10 mol% MsOH在80°C乙腈中效果最佳，产物收率达95%。Lewis酸效果普遍较差，溶剂极性对反应效率影响显著。

2. 底物适用性研究：

• 炔基底物范围：苯环对位含甲基、甲氧基、卤素等取代基的底物均表现良好（3aa-3ga，收率50-83%），但3,5-二甲氧基取代底物（1ha）完全无反应。
• 吲哚衍生物：5-位含吸电子基（硝基、溴）的吲哚收率较低（3ab-3ad，22-37%），而给电子甲基取代的3af收率显著提高（83%）。
• N-取代基拓展：萘基、苄基等大位阻取代基仍能兼容反应（3nd等）。

1. 特殊发现：

• 吡咯能作为亲核试剂参与反应（4，收率中等）
• 芝麻酚（sesamol）通过异常途径生成色烯产物5
• N-甲基吲哚通过C3位加成得到产物7（50%）

1. 产物转化应用：

• 炔基化反应获得丙炔醇10（30%）
• 酸催化环化构建螺环产物11（1.1:1非对映异构体）
• 氢化铝锂还原得氨基醇14（2.5:1 dr，总收率60%）

这项研究的重要意义在于：
1）首次将Meyer-Schuster重排应用于异吲哚啉酮类炔丙醇的转化，开发出操作简便的两步串联反应；2）突破了传统方法对底物的限制，实现了含四取代碳中心异吲哚啉酮的多样性合成；3）通过产物衍生化展示了该方法在构建复杂手性分子中的应用潜力。该成果为生物活性分子的结构修饰提供了新工具，相关论文发表在《Asian Journal of Organic Chemistry》上。