色素上皮衍生因子通过调控内皮脂肪酸转运预防高脂血症早期内皮功能障碍的机制研究

推荐：本研究针对高脂血症早期内皮功能障碍的调控机制，探讨了色素上皮衍生因子(Pedf)在脂代谢紊乱中的作用。研究人员通过构建Pedf-/-小鼠模型，结合AAV-Pedf回补实验，发现Pedf通过Apelin/Apj/VE-cadherin信号通路调控内皮紧密连接，改善FFA转运异常。该研究为代谢性血管病变的早期干预提供了新靶点。

　　

随着肥胖及相关代谢性疾病全球流行，高脂血症导致的血管内皮功能障碍已成为心血管疾病的重要诱因。在脂代谢紊乱早期，内皮细胞对游离脂肪酸(FFA)的异常转运会导致血管功能损伤，但具体调控机制尚不明确。色素上皮衍生因子(Pigment epithelium-derived factor, Pedf)作为一种多效性蛋白，在代谢调控中发挥重要作用，但其在高脂血症早期内皮功能保护中的机制仍有待阐明。

中山大学附属孙逸仙纪念医院的研究团队在《Atherosclerosis》发表的研究中，通过临床样本分析和高脂饮食(HFD)诱导的小鼠模型，系统研究了Pedf的动态表达规律及其对内皮功能的保护机制。研究采用微CT、超声生物显微镜、透射电镜等技术，结合分子生物学分析，揭示了Pedf通过调控Apelin/Apj/VE-cadherin信号通路维持内皮屏障功能的关键作用。

主要技术方法
研究纳入128例临床样本，建立HFD喂养4-24周的小鼠模型。通过AAV9载体介导的Pedf基因回补，采用微CT定量脂肪体积，超声检测血管功能，透射电镜观察内皮超微结构。体外实验使用AML-12肝细胞和HUVECs，通过免疫荧光、Western blot等技术分析信号通路。

动态变化规律
研究发现高脂血症患者血清Pedf水平显著升高，与TG、LDL等呈正相关。小鼠实验中，Pedf在HFD早期(4-12周)表达上调，后期(12-24周)则下降。机制研究表明，肝细胞中TNF-α/NF-κB通路激活是Pedf上调的主要原因。

基因敲除表型
Pedf^-/-小鼠表现出更严重的肥胖、血脂异常和内皮功能障碍。微CT显示内脏脂肪增加，超声检测到动脉僵硬度升高，血管舒张功能受损。透射电镜观察到内皮细胞间电子致密物质增多，紧密连接结构改变。

分子机制解析
Pedf缺失显著激活Apelin/Apj/VE-cadherin通路，导致VE-cadherin表达上调。体外实验证实，Pedf处理可下调HUVECs中该通路关键分子表达。BODIPY标记实验显示Pedf^-/-小鼠内皮细胞FFA摄取增加，外周组织脂质沉积加重。

治疗干预效果
AAV介导的Pedf回补能显著改善Pedf^-/-小鼠的代谢异常，降低血压和动脉僵硬度，减少肝脏和心脏的脂质沉积。

这项研究首次阐明了Pedf在高脂血症早期通过调控内皮紧密连接维持血管稳态的作用机制。临床监测血清Pedf水平可能成为评估代谢紊乱进程的生物标志物，而靶向Pedf-Apelin/Apj/VE-cadherin轴的治疗策略，为预防代谢性血管并发症提供了新思路。研究还提示，Pedf的动态变化反映了机体对代谢应激的代偿反应，其表达下降可能是代谢紊乱进入不可逆阶段的信号。这些发现对理解代谢性血管病变的发病机制和开发早期干预措施具有重要意义。