综述：解锁奥秘：脂肪组织功能障碍与动脉粥样硬化——机制与创新治疗策略

这篇综述系统阐述了脂肪组织（AT）从能量储存器官到多功能内分泌器官的范式转变，揭示了其功能障碍（如脂肪因子分泌失调、慢性低度炎症）通过内分泌、代谢和免疫途径驱动动脉粥样硬化的机制。重点探讨了白色（WAT）、棕色（BAT）、米色及血管周围脂肪（PVAT）在病理状态下的差异贡献，并评述了SGLT2抑制剂、PPARγ激动剂等靶向治疗策略的临床转化前景。

　　

范式转变：脂肪组织作为多功能内分泌器官

传统认知中被动储能的脂肪组织，如今被重新定义为动态的内分泌器官。当肥胖或代谢紊乱导致其功能障碍时，脂肪细胞会异常分泌瘦素（leptin）、脂联素（adiponectin）等脂肪因子，同时激活c-Jun激酶等炎症通路，形成胰岛素抵抗与异位脂质沉积的恶性循环。这种内分泌失衡直接关联动脉粥样硬化的起始与发展。

肥胖中脂肪组织扩张的病理机制

白色脂肪（WAT）在能量过剩时通过增生（adipocyte hyperplasia）和肥大（hypertrophy）两种方式扩张。其中肥大性增长会诱发缺氧和ER应激，激活NLRP3炎症小体，促使巨噬细胞向M1型极化，释放IL-6、TNF-α等促炎因子。这种低度炎症状态通过血流传播，损伤血管内皮功能。

PVAT在血管调控中的双面角色

血管周围脂肪（PVAT）原本具有血管舒张特性，但肥胖使其发生表型转换：从分泌一氧化氮（NO）的保护状态，转为释放血管紧张素II（Ang II）的促炎状态。尤其值得注意的是，PVAT的棕色化能力下降会削弱其清除甘油三酯（TG）的能力，加速泡沫细胞形成。

PPAR信号：代谢与血管的跨界调控者

PPARγ激动剂（如噻唑烷二酮类药物）能改善脂肪细胞分化，而PPARα激活则促进脂肪酸β氧化。最新研究发现，PPARδ/β可协调巨噬细胞向抗炎M2型转化，这为同时靶向代谢和炎症提供了分子基础。

免疫代谢交互：炎症干预新靶点

针对脂肪组织炎症的疗法显示出多重获益：如SGLT2抑制剂通过增加酮体利用改善心肌能量供应，而BMP4基因治疗可促进米色脂肪生成，增强线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）效率。

神经调节蛋白-4（Nrg4）的突破性发现

棕色脂肪分泌的Nrg4被证实能通过ErbB4受体抑制肝脏脂质合成，同时增强PVAT的UCP1⁺细胞比例。这种"脂肪-血管对话"机制为开发心血管保护药物提供了全新思路。

脂肪因子的矛盾效应

脂联素通过AMPK/eNOS通路改善内皮功能，但内脂素（visfatin）却会激活MMP-9加速斑块破裂。这种"阴阳平衡"提示未来疗法需精准调控特定脂肪因子网络。

结论

脂肪组织功能障碍绝非动脉粥样硬化的伴随现象，而是核心驱动因素。PVAT作为"血管最近邻"，其表型调控将成为最具临床潜力的干预窗口。从促进脂肪棕色化的NRG4疗法，到靶向BMP4-MAPK通路的基因编辑技术，多维度干预策略正在改写心血管疾病的防治格局。