基于2-氰甲基芳酰氟的无过渡金属合成3-芳基-4-氰基异香豆素衍生物及其应用研究

研究人员针对异香豆素类化合物合成方法受限的问题，开发了以2-氰甲基芳酰氟为原料的无过渡金属串联反应体系，通过Hünig碱去质子化/酰基取代/分子内环化三步反应高效构建3-芳基-4-氰基异香豆素骨架（收率优良），并实现其向异喹啉酮的一步转化，为药物化学先导化合物开发提供了新策略。

　　

在药物化学领域，异香豆素（isocoumarin）骨架因其广泛的生物活性而备受关注，特别是3-芳基-4-氰基取代的衍生物被发现具有抗炎、抗菌等潜在药理作用。然而传统合成方法往往依赖贵金属催化剂，存在成本高、环境负担重等问题。与此同时，2-位氰甲基取代的芳酰氟化合物（2-cyanomethyl aroyl fluorides）作为新型合成子，其反应活性与转化路径尚未充分开发。

研究人员创新性地利用2-氰甲基芳酰氟为起始原料，通过Hünig碱（N,N-二异丙基乙胺，DIPEA）介导的串联反应实现了异香豆素的高效构建。该反应首先通过碱促进的氰甲基去质子化形成碳负离子，随后发生分子内酰基取代（intramolecular acyl substitution）并伴随环化，最终以中等至优良收率获得3-芳基-4-氰基异香豆素。该方法无需过渡金属参与，条件温和且原子经济性高。进一步研究发现，所得产物可经简单水解反应转化为异喹啉酮（isoquinolinone）骨架，为结构多样性衍生提供了新途径。

关键技术包括：1）无过渡金属催化体系优化；2）核磁共振（NMR）与质谱（MS）对中间体的追踪；3）X射线单晶衍射确证产物绝对构型。

研究结果显示：

1. 底物适用范围：芳环含吸电子或供电子取代基时均能顺利反应，其中对甲氧基取代底物收率最高（92%）。

2. 反应机理验证：通过¹³C标记实验证实环化过程经历烯醇式中间体。

3. 衍生化应用：4-氰基在碱性条件下可水解为羧基，进而自发脱水形成异喹啉酮（收率85-90%）。

该研究的意义在于：1）开发了环境友好的异香豆素合成新策略；2）揭示了2-氰甲基芳酰氟的新型反应模式；3）所得骨架可对接药物研发需求，如异喹啉酮类化合物是多种激酶抑制剂的核心结构。论文发表于《Asian Journal of Organic Chemistry》，为杂环化合物合成方法学提供了重要参考。