镍催化CO2作为CO替代源实现芳基烷基酮的羰基化交叉亲电偶联反应

研究人员针对传统羰基化反应需使用有毒CO气体的难题，开发了以CO2为CO替代源的镍催化体系，成功实现芳基碘化物与烷基溴化物的交叉亲电偶联。该研究在温和条件下高效合成多种芳基烷基酮，具有操作简便、官能团耐受性高、底物范围广等优势，为复杂生物活性分子的后期修饰提供了新策略。机理研究表明反应通过自由基路径进行。

　　

在有机合成化学领域，芳基烷基酮作为重要的结构单元广泛存在于药物分子和功能材料中。传统合成方法通常需要使用剧毒的一氧化碳(CO)气体作为羰基源，这不仅存在安全隐患，还限制了实验室规模的合成应用。尽管过渡金属催化的羰基化反应已取得显著进展，但开发安全、高效的替代羰基化策略仍是该领域亟待解决的挑战。

研究人员创新性地采用二氧化碳(CO₂)作为CO替代源，开发了镍催化的羰基化交叉亲电偶联反应。该研究通过一锅两步法，实现了芳基碘化物与烷基溴化物在温和条件下的高效偶联，为构建C(sp²)-C(sp³)键提供了新思路。该方法展现出优异的官能团兼容性，能够耐受酯基、氰基、杂环等多种敏感基团，且适用于复杂生物活性分子的后期结构修饰。机理研究表明，反应可能通过镍介导的单电子转移过程形成烷基自由基中间体，最终实现羰基化偶联。

研究采用的关键技术包括：镍催化体系优化、CO₂原位转化技术、交叉偶联反应条件筛选以及DFT理论计算辅助机理研究。通过系统的条件优化，确立了以NiCl₂·glyme为催化剂、锰粉为还原剂、TDA-1为配体的最优反应体系。

研究结果显示：在底物适用范围方面，该方法成功实现了40余种芳基烷基酮的高效合成，收率最高达92%。电子效应研究表明，富电子芳环有利于反应进行，而缺电子底物需延长反应时间。空间位阻实验证实，邻位取代芳基碘化物仍能保持中等收率。在生物活性分子修饰应用中，该方法成功实现了抗炎药布洛芬和抗抑郁药帕罗西汀衍生物的羰基化修饰，为药物结构优化提供了新工具。

特别值得注意的是，对照实验揭示了CO₂在该反应中的独特作用：同位素标记实验证实羰基碳源自CO₂，自由基捕获实验检测到烷基自由基中间体，而动力学研究表明CO₂的还原是反应的决速步骤。这些发现为理解CO₂参与过渡金属催化过程提供了重要参考。

该研究发表在《Asian Journal of Organic Chemistry》上，其重要意义在于：首次实现了CO₂作为CO替代源的高效羰基化偶联，建立了绿色安全的羰基化新策略；开发的镍催化体系突破了传统钯催化对CO₂还原的局限性；为复杂分子后期修饰提供了实用方法，在药物研发和材料科学领域具有广阔应用前景。这项研究不仅拓展了CO₂在有机合成中的应用范围，也为发展可持续的羰基化反应提供了新思路。