老化大鼠模型中认知相关蛋白结构变化揭示重折叠能力下降与认知衰退机制

为解决老龄化社会中认知衰退的分子机制问题，研究人员利用有限蛋白酶解质谱（LiP-MS）技术，在认知表征的老化大鼠模型中，开展了海马区可溶性蛋白质构变化研究。结果显示，214个认知相关结构变化（CASC）蛋白表现出显著降低的自发重折叠能力，表明非共价构象变化是认知衰退的关键特征。该研究发表于《Science Advances》，为神经退行性疾病提供了新靶点与诊断策略。

　　

5. 论文解读

在日益老龄化的世界中，认知衰退已成为个人健康和社会经济的双重负担。尽管已知蛋白质稳态（proteostasis）网络随年龄增长而受损，但传统研究多聚焦于淀粉样蛋白聚集等明显病变，忽视了可溶性蛋白质的微妙构象变化。这些“隐形”错误折叠如何影响认知功能？约翰霍普金斯大学（Johns Hopkins University）的研究团队在《SCIENCE ADVANCES》发表突破性研究，通过创新技术揭示了大鼠老化模型中认知相关蛋白的结构变化与重折叠能力降低的关联，为理解认知衰退的分子基础开辟了新视角。

研究人员采用有限蛋白酶解质谱（LiP-MS）分析大鼠海马区CA1、CA3和DG亚区的可溶性蛋白质构变化，比较了认知正常（AU）与认知受损（AI）大鼠队列（源自Long-Evans大鼠老化模型），并通过全局重折叠实验评估蛋白质自发重折叠能力，辅以AlphaFold2结构建模和PTM（翻译后修饰）分析验证结果。

CASCs are pervasive in the rat hippocampal proteome

通过LiP-MS技术，研究人员在CA1海马亚区识别出214个认知相关结构变化（CASC）蛋白，占检测蛋白质的7.8%。这些蛋白在认知受损大鼠中表现出显著的蛋白酶解模式差异，而传统蛋白质组学仅检测到3个丰度差异蛋白，突显结构蛋白质组学在揭示微妙变化的优势。CA3亚区因生物学稳定性未检出显著CASCs，DG亚区则因样本变异性高而数据不可靠。

CASCs are less capable of spontaneously refolding after denaturation

全局重折叠实验表明，CASC蛋白的自发重折叠能力显著低于非CASC蛋白（16% vs. 6%）。非可折叠（nonrefoldable）蛋白多为含α/β结构域（如TIM桶、黄素氧还蛋白样结构）的大分子量蛋白，而高无序性蛋白较少受影响。结构建模（如泛素结合酶E2 D3和V型ATP酶亚基c）显示，CASC位点与重折叠异常位点常空间共定位，提示错误折叠构象的持久性。

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