UFMylation修饰通过激活去泛素酶BAP1维持肿瘤抑制蛋白pVHL稳定性的机制研究及其在结直肠癌中的临床意义

本研究揭示了UFMylation修饰通过激活去泛素酶BAP1稳定肿瘤抑制蛋白pVHL的新机制，为解决结直肠癌（CRC）中pVHL异常降解的临床难题提供了靶向干预策略。研究人员通过多组学分析、体内外功能实验及临床样本验证，首次发现BAP1在Lys51/Lys61/Lys187/Lys205位点的UFMylation修饰可增强其与pVHL互作，抑制K48多聚泛素化依赖的降解通路。该成果为野生型BAP1/VHL癌症的精准治疗提供了新靶点，发表于《SCIENCE ADVANCES》。

　　

在肿瘤生物学领域，von Hippel-Lindau蛋白（pVHL）作为经典的肿瘤抑制因子，其功能缺失与多种癌症密切相关。然而，在结直肠癌（CRC）等保留野生型VHL基因的肿瘤中，pVHL蛋白为何仍会异常降解？这个"蛋白稳定性悖论"长期困扰着研究人员。与此同时，去泛素酶BAP1在不同癌症中展现出"双面刃"特性——既能抑制间皮瘤等肿瘤，又可促进白血病进展，但其在CRC中的作用机制尚不明确。更关键的是，调控BAP1活性的翻译后修饰网络仍是未解之谜。

来自暨南大学的研究团队通过系统性研究，首次揭示了UFM1（ubiquitin-fold modifier 1）修饰通过激活BAP1稳定pVHL的分子机制。他们发现BAP1在CRC中主要发挥抑癌作用，其功能依赖于对pVHL的去泛素化活性。而UFL1介导的BAP1多位点UFMylation修饰（Lys⁵¹/Lys⁶¹/Lys¹⁸⁷/Lys²⁰⁵）可显著增强BAP1-pVHL相互作用，抑制K48连接的多聚泛素化降解。这项突破性研究不仅阐明了CRC中pVHL调控的新机制，更为靶向BAP1-UFMylation的治疗策略提供了理论依据，相关成果发表于《SCIENCE ADVANCES》。

研究人员运用了多项关键技术：通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析23例CRC患者肿瘤与正常黏膜的BAP1表达谱；采用串联亲和纯化-质谱联用技术鉴定BAP1互作蛋白；建立CRC细胞系异种移植和患者来源异种移植（PDX）模型验证体内功能；运用分子动力学模拟预测UFMylated BAP1-pVHL复合物构象变化；通过TCGA数据库和73例临床样本进行预后相关性分析。

研究结果部分：
BAP1在CRC中发挥抑癌作用：单细胞测序显示CRC上皮细胞BAP1表达显著低于正常组织，临床样本证实其下调与不良预后相关。过表达野生型BAP1（WT）可抑制CRC细胞增殖、迁移并增强化疗敏感性，而催化失活突变体（C91S）无此效应。

BAP1直接去泛素化并稳定pVHL：质谱分析首次鉴定pVHL为BAP1新底物。BAP1通过N端结构域（1-240aa）与pVHL直接结合，特异性去除其K48连接的多聚泛素链，延长半衰期。RNA-seq显示BAP1缺失导致HIF-1信号通路显著激活。

UFL1介导BAP1多位点UFMylation：体内外实验证实UFL1催化BAP1在Lys⁵¹/Lys⁶¹/Lys¹⁸⁷/Lys²⁰⁵的UFMylation修饰。分子模拟显示UFM1修饰可形成新的蛋白互作界面，增强BAP1-pVHL结合力。

UFMylation调控BAP1-pVHL抑癌轴：UFL1缺失或BAP1 4KR突变体均导致pVHL稳定性丧失，促进肿瘤进展。临床数据显示UFL1/BAP1表达与pVHL水平呈正相关，且三者低表达均预示不良预后。

这项研究开创性地揭示了UFMylation-BAP1-pVHL轴在CRC中的核心调控作用：一方面阐明了野生型VHL肿瘤中pVHL不稳定的分子基础，解决了领域内长期争议；另一方面为BAP1的"上下文依赖性"功能提供了新解释——其底物特异性可能由UFMylation等修饰动态调控。特别值得注意的是，该发现对TP53突变型CRC更具临床意义，因为pVHL稳定可绕过p53缺失导致的治疗抵抗。未来针对BAP1-UFMylation界面的小分子开发，或将为CRC等恶性肿瘤提供精准治疗新策略。