非经典Hedgehog信号通路通过Smoothened调控肿瘤微环境中细胞毒性T细胞的迁移机制

针对Hedgehog(Hh)抑制剂临床疗效差异的免疫机制难题，来自国际团队的研究人员通过小鼠结直肠腺癌模型和基底细胞癌(BCC)患者样本分析，揭示Smoothened(Smo)通过非经典GPCR功能调控CD8+ T细胞RhoA依赖性迁移的新机制，为优化癌症靶向治疗策略提供重要依据。

　　

这项突破性研究揭示了Hedgehog(Hh)信号通路在肿瘤免疫调控中的非经典作用。当研究人员使用小分子抑制剂或基因敲除手段阻断关键信号转导蛋白Smoothened(Smo)时，发现结直肠腺癌模型中的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)向肿瘤部位的迁移显著减弱。令人惊讶的是，这种调控完全不依赖经典的Hh配体-Gli转录因子轴，而是通过Smo作为G蛋白偶联受体(GPCR)直接激活RhoA信号来实现的。

在基底细胞癌(BCC)临床样本中同样观察到有趣现象：使用Smo抑制剂vismodegib治疗的患者，虽然药物展现出直接抗肿瘤效果，但肿瘤组织中的T细胞浸润明显减少。这一发现完美解释了为何Hh抑制剂在不同癌症类型中疗效存在差异——除了直接作用于肿瘤细胞外，其对免疫细胞迁移的抑制作用可能抵消了部分治疗效果。

该研究不仅首次阐明Smo通过GPCR-RhoA通路调控T细胞运动性的分子机制，更为重要的是为临床联合免疫治疗提供了新思路：未来设计Hh靶向疗法时，需要综合考虑其对肿瘤微环境中免疫细胞功能的影响。