综述：靶向果糖代谢的癌症治疗策略

这篇综述系统阐述了果糖代谢（fructose metabolism）在肿瘤恶性进展中的关键作用，提出靶向GLUT5/AKR1B1/KHK等关键分子可有效抑制Warburg效应（Warburg effect）和mTORC1信号通路，为胰腺癌、肝癌等高死亡率肿瘤提供新型治疗策略。

　　

果糖代谢是癌症恶性进展的核心驱动力

1.1 高恶性度肿瘤普遍存在果糖代谢异常

全球癌症统计显示，死亡率/发病率比（MIR）最高的15种癌症（如胰腺癌、肝细胞癌）均与果糖代谢失调密切相关。果糖通过特异性转运体GLUT5（Km≈6 mmol/L）进入细胞，经KHK催化生成F-1-P，绕过糖酵解限速步骤PFK-1的反馈抑制。肿瘤还可通过多醇通路（polyol pathway）由葡萄糖内源合成果糖：AKR1B1利用NADPH将葡萄糖还原为山梨醇，再经SORD转化为果糖。

值得注意的是，低恶性度肿瘤（如甲状腺癌）未见果糖代谢相关报道。这种异质性受多层面调控：炎症因子（IL-6/STAT3）、缺氧（HIF-1α）和营养应激（ATF4/ChREBP）可激活SLC2A5（GLUT5基因）启动子；p53则能直接抑制AKR1B1转录。在肝癌中，c-Myc和hnRNPH1/2协同促进KHK基因外显子3a/3c的选择性剪接，产生具有蛋白激酶活性的KHK-A异构体。

1.2 果糖通过Warburg效应增强肿瘤恶性特征

与葡萄糖相比，果糖代谢产生乳酸的速度提高2倍，显著酸化肿瘤微环境。这种代谢重编程通过三种机制促进恶性进展：
1）提供快速能量：果糖衍生的F-1-P直接进入糖酵解下游，生成大量乳酸和乙酰辅酶A（Acetyl-CoA），支持脂质/核酸合成；
2）激活致癌信号：KHK-A通过F-1-P磷酸化PKM2并促其核转位，激活增殖相关基因；
3）重塑免疫微环境：乳酸上调PD-L1表达并抑制NK细胞分泌IFN-γ。

1.3 非糖酵解依赖性促癌机制

果糖代谢还通过以下途径独立促进肿瘤进展：

• ROS生成：激活MAPK/PI3K-AKT通路，诱导VEGF介导的血管新生；
• 微生物群互作：肠道菌群将果糖转化为乙酸，通过O-GlcNAc修饰促进HCC增殖；
• 脂质介质：高果糖饮食增加肝脏LPC（lysophosphatidylcholine）产生，加速黑色素瘤转移。

靶向果糖代谢的精准治疗策略

2.1 安全高效的单药治疗潜力

临床前研究显示，AKR1B1抑制剂依帕司他（Epalrestat）可抑制三阴性乳腺癌转移，且不影响正常器官功能。KHK抑制剂PF-06835919在NAFLD患者中已展现良好安全性，为肿瘤治疗转化奠定基础。

2.2 协同现有疗法的联合策略

• 化疗增敏：GLUT5抑制剂2,5-AM可逆转结直肠癌对奥沙利铂耐药；
• 免疫治疗：抑制果糖代谢降低乳酸水平，恢复CD8⁺T细胞抗肿瘤功能；
• 靶向联合：AKR1B1抑制通过GSH合成通路恢复肺癌对EGFR-TKI敏感性。

2.3 延长高恶性度肿瘤治疗窗口

动物实验证实，限制膳食果糖可使结直肠癌肝转移减少50%。机制上，靶向果糖代谢可同步阻断：
1）能量供应（抑制HK2/PKM2）；
2）细胞周期（下调cyclin D1）；
3）氧化应激（调控NRF2-SLC7A11轴）。

挑战与展望

需解决肿瘤代谢可塑性导致的耐药问题，未来应结合单细胞测序和代谢组学，开发针对不同癌种的精准干预方案。目前AKR1B1抑制剂治疗三阴性乳腺癌的临床试验（NCT03244358）正在进行，为转化医学提供重要方向。