综述：肿瘤中钙稳态及其在进展和转移中的机制

这篇综述系统阐述了钙离子（Ca2+）作为第二信使在肿瘤转移中的核心作用，聚焦钙通道（VGCCs/TRPs/SOCs）、钙泵（PMCA/SERCA）和钙结合蛋白（S100/Annexins）的调控网络，揭示了钙稳态失衡通过细胞骨架重组、上皮-间质转化（EMT）、代谢重编程和免疫微环境重塑促进肿瘤转移的分子机制，并探讨了靶向钙稳态的纳米材料（CaCO3）及多模态治疗策略的转化潜力。

　　

钙稳态在肿瘤中的核心作用

钙离子（Ca²⁺）是细胞内关键的信号分子，其浓度梯度跨越细胞膜、内质网和线粒体，维持着50-200 nM的静息胞质浓度。肿瘤中钙稳态的失衡表现为通道（如TRPC6、ORAI1）上调和泵（如SERCA）功能异常，驱动转移级联反应。

钙调控网络的分子基础

电压门控钙通道（VGCCs）：Ca_v1.3通过G蛋白偶联雌激素受体促进子宫内膜癌迁移；TRP通道：TRPV4通过AKT通路下调E-钙黏蛋白，增强乳腺癌侵袭性；存储操纵性通道（SOCs）：STIM1/Orai1独立激活NFAT1通路，推动三阴性乳腺癌转移。

转移的四大驱动机制

1. 细胞骨架重组：钙激活钙调蛋白（CaM）和钙蛋白酶，调控RhoA/ROCK通路，形成侵袭伪足。
2. EMT转化：CXCR4-Ca²⁺轴增强整合素信号，促进基质降解。
3. 代谢重编程：S100A4通过PPAR-γ促进脂肪酸氧化，诱导M2型巨噬细胞极化。
4. 免疫逃逸：钙超载触发免疫原性细胞死亡（ICD），增强PD-1抑制剂疗效。

靶向治疗新策略

• 纳米材料：pH响应的CaCO₃纳米粒通过TRPV1通道诱导线粒体钙超载。
• 天然化合物：桑根酮C通过扰乱钙稳态诱导黑色素瘤凋亡。
• 多模态治疗：X射线激活的半导体聚合物同步释放Ca²⁺和cGAMP，激活STING通路。

挑战与展望

当前研究需解决钙信号时空异质性（如转移灶与原发灶差异）和系统性毒性（如心律失常风险）。未来方向包括开发时空特异性递送系统，以及探索Ca²⁺-Mg²⁺-H⁺交叉调控网络。钙稳态靶向治疗正从单一靶点迈向多离子协同干预的新阶段。