综述：肿瘤微环境中缺氧与免疫代谢的机制及治疗潜力研究

这篇综述系统探讨了肿瘤微环境（TME）中缺氧（Hypoxia）与免疫代谢（Immunometabolism）的动态互作机制，揭示了缺氧诱导因子（HIF-1α/HIF-2α）驱动的代谢重编程（Metabolic Reprogramming）如何通过瓦氏效应（Warburg Effect）和免疫抑制性TME形成促进肿瘤进展，并展望了基于缺氧-代谢靶向治疗的临床转化前景。

　　

缺氧的驱动因素

肿瘤快速增殖导致氧耗增加，异常血管系统（如血管阻塞或内皮功能障碍）进一步加剧组织缺氧。缺氧诱导因子（HIF-1α/HIF-2α）成为核心调控分子，通过激活下游基因参与肿瘤代谢重塑。

缺氧与代谢重编程

缺氧迫使肿瘤细胞转向糖酵解（即使氧气充足），即瓦氏效应，以快速获取能量。这一过程伴随乳酸堆积，形成酸性TME，进而抑制免疫细胞功能。此外，脂质代谢和氨基酸代谢的异常重构为肿瘤提供生物合成原料。

TME中的免疫代谢

缺氧环境下，肿瘤细胞与免疫细胞（如T细胞、巨噬细胞）争夺营养，导致免疫细胞代谢失调。例如：

• T细胞衰竭：葡萄糖匮乏致CD8⁺T细胞功能受损；

• M2型巨噬细胞极化：乳酸促进M2表型转化，增强免疫抑制；

• 调节性T细胞（Treg）扩增：通过脂肪酸氧化维持免疫抑制功能。

缺氧-免疫代谢的恶性循环

缺氧通过HIF信号通路上调PD-L1等免疫检查点分子，同时代谢产物（如腺苷、犬尿氨酸）进一步抑制免疫应答，形成“缺氧→代谢异常→免疫逃逸→肿瘤进展”的闭环。

肿瘤生物学行为

这一互作网络促进：

• 血管新生：VEGF信号激活；

• 转移：EMT过程增强；

• 治疗抵抗：化疗/放疗效果受限。

治疗策略

前沿方向包括：

1. 靶向HIF通路：如HIF-2α抑制剂PT2385；

2. 代谢干预：阻断LDHA抑制乳酸生成；

3. 免疫联合疗法：PD-1抑制剂与抗血管药物联用。

挑战与展望

需解决肿瘤异质性导致的治疗差异，并开发多靶点协同调控策略。未来或可通过单细胞测序解析TME动态图谱，推动个性化治疗。