综述：黏连蛋白复合体调控干细胞命运决定的功能与机制

这篇综述系统阐述了黏连蛋白复合体（cohesin complex）通过动态调控三维基因组架构（3D genome architecture）、表观遗传修饰和信号通路网络，在造血干细胞（HSCs）、胚胎干细胞（ESCs）、神经干细胞（NSCs）等多种干细胞命运决定中的核心作用，并探讨其突变与血液系统恶性肿瘤（如MDS/AML）等疾病的关联，为再生医学和癌症治疗提供新策略。

　　

黏连蛋白复合体的结构与功能

黏连蛋白复合体由SMC1、SMC3、RAD21和STAG四个核心亚基组成环状结构，通过ATP水解驱动染色质环挤出（loop extrusion），协同CTCF蛋白形成拓扑关联域（TADs）边界。其动态调控受WAPL（卸载）和sororin（稳定）拮抗，SMC3乙酰化修饰进一步影响染色质结合稳定性。该复合体不仅维持姐妹染色单体黏连和基因组稳定性，还通过重塑增强子-启动子（E-P）互作调控基因转录程序。

在造血干细胞中的调控网络

黏连蛋白复合体通过STAG2介导的CTC^F非依赖性E-P环维持B细胞分化基因（如Ebf1/Pax5）的染色质开放性。RAD21通过锚定PRC2介导的H3K27me³修饰抑制HOXA7/HOXA9表达，防止HSC过度增殖。SMC3剂量效应尤为关键：单倍不足激活多能性网络，而完全缺失导致线粒体活性氧（ROS）爆发和造血衰竭。在炎症微环境中，RAD21/NF-κB正反馈环路驱动STAG2突变克隆扩增，促进AML转化。针对黏连蛋白突变的治疗策略包括PARP抑制剂（HRR缺陷）和HDAC8抑制剂（恢复SMC3乙酰化）。

在胚胎干细胞中的多维度调控

SMC1A铰链区突变（如R586W）破坏Oct4/Nanog位点的短程染色质环。RAD21与超级增强子共定位，直接维持多能性基因转录；STAG2则通过激活Lin28a驱动naive-primed状态转换。长链非编码RNA Oplr16招募TET2至Oct4启动子，协同黏连蛋白介导的DNA去甲基化。减数分裂亚基REC8/STAG3缺失会引发复制压力，导致RPA焦点积累和HRR缺陷。

在其他干细胞中的特异性作用

神经干细胞中，PHF2-RAD21通过维持TAD结构抑制休眠复制起始位点激活，STAG1/STAG2分别调控远程/局部染色质环。精原干细胞（SSCs）中，RAD21-YAP1-NEDD4轴通过抑制凋亡维持自我更新，其功能紊乱与非梗阻性无精症相关。肠干细胞（ISCs）中，RAD21缺失导致Esg靶基因异常激活，引发过早分化。

疾病关联与未来展望

黏连蛋白亚基突变与Cornelia de Lange综合征、AML、神经发育障碍等疾病密切相关。未来需结合单细胞多组学、冷冻电镜等技术解析其动态调控网络，开发组织特异性干预策略。例如，STAG2突变肿瘤中靶向STAG1或WAPL的合成致死疗法，或通过调控NIPBL加载因子重塑干细胞可塑性。黏连蛋白复合体作为基因组拓扑的“分子建筑师”，其研究将为干细胞生物学和精准医学开辟新路径。