Avutometinib联合Defactinib在复发低级别浆液性卵巢癌中的突破性疗效与安全性：ENGOT-OV60/GOG-3052/RAMP 201研究主要分析

本研究报告了avutometinib（RAF/MEK clamp）单独或联合defactinib（FAK inhibitor）治疗复发低级别浆液性卵巢癌（LGSOC）的II期临床试验结果。联合疗法显著提升客观缓解率（ORR）至31%，中位缓解持续31.1个月，且对KRASmut患者ORR达44%。安全性可管理，仅10%患者因不良事件停药，为这一罕见癌种提供了潜在新标准治疗方案。

　　

Abstract

Purpose

本研究评估了avutometinib（RAF/MEK clamp）单独或联合defactinib（FAK抑制剂）在复发低级别浆液性卵巢癌（LGSOC）患者中的疗效与安全性。LGSOC是一种罕见且对化疗敏感性低的卵巢癌亚型，常由MAPK通路突变驱动，其中KRAS突变占30%。

Methods

这项II期、开放标签研究纳入了≥1线铂类化疗后复发的可测量LGSOC患者，按肿瘤KRAS突变状态分层。患者随机接受口服avutometinib 4.0 mg每周两次单药治疗，或avutometinib 3.2 mg每周两次联合defactinib 200 mg每日两次治疗。联合方案被选为扩展阶段的主要方案。主要终点为盲态独立中心审查（BICR）评估的客观缓解率（ORR）。

Results

115例患者接受了联合方案，中位既往治疗线数为3（范围：1-9）。确认的ORR为31%（95% CI：23%-41%），中位缓解持续时间（DOR）为31.1个月（95% CI：14.8-31.1）。KRAS^mut和KRAS^wt患者ORR分别为44%和17%。中位无进展生存期（PFS）总体为12.9个月（95% CI：10.9-20.2），KRAS^mut和KRAS^wt亚组分别为22.0个月（95% CI：11.1-36.6）和12.8个月（95% CI：7.4-18.4）。≥3级治疗相关不良事件（AE）包括肌酸磷酸激酶升高（24%）、腹泻（8%）和贫血（5%），10%患者因AE停药。

Conclusion

Avutometinib联合defactinib的疗效与安全性支持其作为复发LGSOC的潜在标准治疗。一项对比该联合方案与研究者选择治疗的随机III期研究（RAMP301；NCT06072781）正在进行中。

Introduction

低级别浆液性卵巢癌（LGSOC）占上皮性卵巢癌<10%，与高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）在病理、分子和临床特征上截然不同。LGSOC发病年龄较轻，对化疗敏感性低，常由MAPK通路突变驱动，KRAS突变是最常见类型。KRAS^mut患者预后优于KRAS^wt。初始治疗以肿瘤细胞减灭术为主，但多数患者会复发。复发状态下化疗缓解率仅0%-13%，MEK抑制剂如曲美替尼（trametinib）和比尼美替尼（binimetinib）虽有效但约30%患者因毒性停药。

Avutometinib是一种首创口服RAF/MEK clamp，可