综述：线粒体动力学在慢性呼吸系统疾病中的关键作用及新治疗方向

这篇综述深入探讨了线粒体动力学（融合/分裂）在慢性阻塞性肺疾病（COPD）和肺动脉高压（PH）中的时空调节机制，揭示了早期代偿性融合增强（如MFN2、OPA1上调）与晚期失代偿性分裂过度（如DRP1激活）的双向作用，并提出了靶向线粒体质量控制系统（如PINK1/Parkin通路）的治疗新策略。

　　

线粒体质量控制系统：能量工厂的守护者

线粒体作为细胞的“能量工厂”，通过融合（MFN1/2、OPA1介导）和分裂（DRP1、FIS1调控）的动态平衡维持功能稳定。这一过程与线粒体自噬协同构成质量控制系统，而失衡会导致碎片化线粒体堆积，触发氧化应激（ROS）和炎症反应。

COPD中的时空调节：从代偿到失代偿

早期融合增强：抵御损伤

低剂量香烟烟雾提取物（CSE）或PM_2.5短期暴露下，MFN2和OPA1表达升高，促进ATP合成并抑制ROS，通过MnSOD活性提升缓解肺泡上皮损伤。例如，THP-1细胞中HO-1通过Nrf2通路激活MFN2，延长线粒体嵴结构以维持能量供应。

晚期分裂主导：恶性循环

长期高剂量CSE刺激导致DRP1磷酸化增加，线粒体碎片化加剧。这会释放mtDNA至胞外囊泡（EVs），激活NF-κB通路并促发IL-6/8风暴；同时分裂过度的线粒体通过降低ΔΨm和PDH活性，诱导线粒体代谢转向糖酵解，加速肺纤维化（α-SMA↑）和上皮间质转化（EMT）。

PH的双向调控：缺氧驱动的命运转折

早期融合的守护作用

短期缺氧（<48 h）时，SENP1核转位促进MFN2与FIS1结合，抑制DRP1活性，稳定钙离子稳态，延缓肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）增殖。PAH模型中，PGC1α通过ERRα上调MFN2，维持线粒体网络完整性。

晚期分裂的破坏性

慢性缺氧（>21天）引发DRP1依赖的分裂暴增，伴随CDK1/CyclinB1和miR-4640-5p异常表达，激活PDGF-Raf-1-ERK1/2通路推动PASMCs增殖。FUNDC1缺失则通过HK2/PFKFB3上调引发糖酵解风暴，而CLIC4过表达直接破坏OXPHOS复合体，加重肺血管重塑。

治疗策略：精准干预动态平衡

靶向药物如MitoQ通过抑制DRP1恢复融合-分裂平衡，而Dexmedetomidine（DEX）激活HIF-1α/HO-1通路提升MFN2表达。值得注意的是，过度融合可能抑制凋亡但导致代谢僵化，未来需探索时空特异性调控，如联合STING通路抑制剂或铁死亡拮抗剂（如GPX4激活剂）以阻断恶性循环。

展望：跨界机制与未解之谜

线粒体动力学与铁死亡（GPX4↓/FTH1↓）、Wnt/β-catenin通路的交互作用值得深挖。例如，STING-MFN1/2轴可能通过mtROS加剧脂质过氧化，为COPD-PH共病机制提供新视角。突破代偿-失代偿的二元框架，开发阶段适应性疗法将是未来方向。