综述：MASLD的发展：从分子发病机制到治疗策略

这篇综述深入探讨了代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的分子机制与治疗进展，系统梳理了肝细胞损伤、炎症浸润、肝窦内皮细胞毛细血管化、星状细胞激活及肠-肝轴失调等核心病理环节，重点解析了AMPK、PPARs、CCL2-CCR2、FXR等关键靶点通路，并汇总了甲状腺激素受体β（THR-β）激动剂Resmetirom等临床转化成果，为MASLD的精准治疗提供了理论依据。

　　

分子发病机制与关键调控因子

肝脏作为代谢中枢，其病理变化始于肝细胞（HCs）能量代谢失衡。AMP活化蛋白激酶（AMPK）通过磷酸化乙酰辅酶A羧化酶（ACC）和HMG-CoA还原酶（HMGCR）抑制脂质合成，而过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）调控脂肪酸氧化与活性氧（ROS）生成，二者共同构成MASLD的代谢调控核心。值得注意的是，线粒体功能障碍导致的ROS爆发可直接损伤肝细胞DNA，加速疾病进展。

炎症细胞浸润与失调

巨噬细胞通过CCL2-CCR2轴向肝脏募集，中性粒细胞则依赖CXCL1趋化，形成"炎症风暴"。NOD样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体的激活进一步促进IL-1β释放，而Th17/Treg细胞比例失衡加剧肝内炎症微环境。单细胞测序揭示，这些免疫亚群的异质性为靶向治疗提供了新方向。

肝窦内皮细胞毛细血管化

肝窦内皮细胞（LSECs）失去窗孔结构后，Notch-eNOS信号通路失调导致一氧化氮（NO）合成减少，不仅促进肝星状细胞（HSCs）活化，还通过VCAM-1介导炎症细胞黏附。最新研究发现，蛋白O-岩藻糖基转移酶1（POFUT1）可通过Notch/HES1/STAT3轴加重纤维化，这为抗纤维化治疗提供了新靶点。

肠-肝轴功能障碍

肠道菌群失调导致胆汁酸（BAs）代谢异常，法尼醇X受体（FXR）激活不足会加剧肝内脂质沉积。而脂多糖（LPS）通过Toll样受体4（TLR4）激活库普弗细胞，成纤维细胞生长因子19（FGF19）-FGFR4信号通路则调控糖异生（GNG）抑制。临床数据显示，MASLD患者肠道内普雷沃菌减少而变形菌增多，这种生态失衡与疾病严重程度正相关。

治疗策略的创新突破

FDA首个获批药物Resmetirom（THR-β激动剂）通过增强线粒体功能降低肝脏脂肪含量。联合治疗成为趋势，如PPAR泛激动剂Lanifibranor与GLP-1受体激动剂Semaglutide联用，可同时改善代谢异常和炎症。值得注意的是，靶向PNPLA3基因变异的精准疗法正在临床试验中展现潜力。

未来展望

多组学技术将深化MASLD分子分型，而器官芯片模型有助于验证靶点特异性。如何平衡代谢调控与抗纤维化的时序治疗，仍是亟待解决的科学问题。随着Resmetirom的临床应用，更多创新药物有望改写MASLD治疗格局。