综述：高三尖杉酯碱对急性髓系白血病作用的研究进展

本文系统综述了高三尖杉酯碱(HHT)在急性髓系白血病(AML)治疗中的最新进展，重点探讨了其联合用药机制（如与β-catenin/GSK-3β/p-eIF4E通路互作）、耐药性问题（涉及MCL-1靶点调控）及潜在新靶点发现，为难治性AML的联合治疗方案提供了重要理论依据。

　　

作用机制与联合治疗策略

高三尖杉酯碱(HHT)作为天然生物碱，通过抑制蛋白质合成起始因子eIF4E磷酸化(p-eIF4E)发挥抗AML作用。研究发现，HHT与阿糖胞苷联用可协同下调β-catenin/GSK-3β信号通路，该通路异常激活会导致多药耐药(MDR)现象。实验数据显示，HHT能使p-eIF4E表达水平降低42.7%，显著增强化疗药物敏感性。

耐药性突破方向

针对BCL-2抑制剂Venetoclax的耐药问题，研究提出HHT可能通过直接结合髓系细胞白血病蛋白1(MCL-1)并下调其表达来克服耐药。在复发/难治性AML患者中，MCL-1过表达样本对HHT的响应率可达68.3%，提示该靶点可作为预测指标。

新兴靶点探索

表观遗传学研究发现，HHT能调控组蛋白去乙酰化酶(HDAC)活性，使抑癌基因启动子区去甲基化。动物实验证实，HHT与HDAC抑制剂联用可使小鼠生存期延长2.3倍，肿瘤负荷减少76%。

临床转化前景

目前III期临床试验显示，HHT联合方案使中危组AML患者5年无病生存率提升至54.8%。值得注意的是，基于CRISPR筛选技术新发现的USP22去泛素化酶靶点，为开发下一代HHT衍生物提供了方向。