综述：FDA批准的二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4I）合成概述

（编辑推荐）本文系统综述了二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4I）在2型糖尿病（T2DM）治疗中的机制优势，详述了西格列汀（sitagliptin）、维格列汀（vildagliptin）等5种FDA批准药物的合成策略，突出其低血糖风险小、安全性高等特点，为糖尿病药物研发提供重要参考。

　　

糖尿病治疗的新靶点：DPP-4抑制剂作用机制

糖尿病已成为全球重大健康挑战，其中2型糖尿病（T2DM）占比超过90%。研究发现，肠促胰岛素激素GLP-1和GIP的降解酶——二肽基肽酶-4（DPP-4）成为关键靶点。DPP-4抑制剂通过延缓这两种激素的降解，显著提升胰岛素分泌并抑制胰高血糖素释放，实现"智能"降糖——仅在血糖升高时发挥作用，避免了传统降糖药常见的低血糖风险。

五大DPP-4抑制剂的合成突破

• 西格列汀（sitagliptin）：采用[3+2]环加成反应构建三唑环核心结构， Merck团队通过不对称氢化实现手性中心的高效构建

• 维格列汀（vildagliptin）：诺华开发团队创新性使用氰基吡咯烷前体，经立体选择性还原胺化获得关键氨基片段

• 沙格列汀（saxagliptin）：BMS公司设计的脯氨酸衍生物，其环戊烷并吡咯烷骨架通过分子内烷基化策略高效合成

• 利格列汀（linagliptin）：勃林格殷格翰采用"一锅法"连续反应，将黄嘌呤骨架与氨基哌啶片段直接偶联

• 阿格列汀（alogliptin）：武田制药通过钯催化交叉偶联反应构建联苯结构，再经酶促拆分获得光学纯产物

临床优势与未来展望

相较于磺脲类药物，DPP-4抑制剂展现出三大优势：

1. 低血糖发生率降低60%

2. 中性体重效应（平均增减<0.5kg）

3. 心血管安全性良好（HR 0.98，95%CI 0.88-1.09）

   目前，这类药物已占据全球口服降糖药市场的23.7%。研究者正探索其与SGLT2抑制剂的联用方案，以及针对DPP-8/9亚型的选择性抑制剂开发，有望进一步拓展临床应用前景。