综述：天然化合物及其纳米制剂在对抗自噬介导的人类癌症耐药性中的作用

这篇综述系统阐述了自噬（Autophagy）在癌症进展和耐药性中的关键作用，重点探讨了PI3K-Akt-mTOR、LKB1-AMPK-mTOR和p53通路调控机制，并创新性提出天然化合物及其纳米制剂可靶向自噬过程，为克服肿瘤耐药性提供新策略。

　　

自噬：癌症治疗的双刃剑

自噬作为维持细胞稳态的核心机制，在癌症中呈现双重作用。研究表明，PI3K-Akt-mTOR、LKB1-AMPK-mTOR和p53是调控自噬的关键通路，其中mTOR复合物尤其扮演着"分子开关"角色。肿瘤细胞通过激活这些通路，利用自噬过程清除受损细胞器并回收营养物质，从而增强其对化疗药物的抵抗能力。

耐药机制的三重奏

在自噬介导的耐药性中，三种典型机制尤为突出：

1. 药物外排泵激活：自噬体与溶酶体融合形成自噬溶酶体，加速细胞毒性药物降解

2. 代谢重编程：通过AMPK-mTOR轴调节能量代谢，维持耐药细胞存活

3. DNA修复增强：p53依赖的自噬促进化疗损伤修复

天然化合物的突破性进展

多种植物源性成分显示出抗自噬潜力：

• 姜黄素（Curcumin）可同时抑制PI3K-Akt和AMPK通路

• 白藜芦醇（Resveratrol）通过上调p53诱导自噬体成熟障碍

• 绿茶多酚（EGCG）特异性阻断自噬体-溶酶体融合过程

纳米技术的精准打击

纳米制剂显著提升天然化合物的治疗效果：

• 脂质体包裹的槲皮素（Quercetin）生物利用度提升8倍

• 金纳米颗粒负载的雷公藤红素（Celastrol）可靶向肿瘤微环境

• 介孔二氧化硅纳米粒实现pH响应性药物释放

未来展望

联合靶向自噬关键节点（如ATG蛋白或LC3-II修饰）与常规化疗，配合纳米递送技术，可能成为突破肿瘤耐药瓶颈的新范式。值得注意的是，不同癌种对自噬抑制的敏感性存在显著差异，这为个性化治疗提供了重要依据。