基于配体和PTML-EL-MLP模型的三靶点抗癌药物理性设计与发现

为解决癌症多基因复杂性导致的单靶点药物疗效局限问题，研究人员结合扰动理论机器学习(PTML-EL-MLP)与片段拓扑设计(FBTD)方法，成功预测出针对TRKA、PARP-1和IGF1R的三靶点抑制剂，模型准确率达80%，并虚拟设计出4个新型药物分子，为多靶点抗癌药物开发提供新范式。

　　

背景：癌症作为涉及多基因通路的复杂疾病，需要多靶点协同干预策略。研究团队创新性地将基于多层感知器集成网络的扰动理论机器学习模型(PTML-EL-MLP)与片段拓扑设计(FBTD)方法相结合，针对原肌球蛋白受体激酶A(TRKA)、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1(PARP-1)和胰岛素样生长因子1受体(IGF1R)这三个关键癌症靶标进行理性药物设计。

方法：从ChEMBL数据库提取化学与生物学数据，采用Box-Jenkins方法构建多标记拓扑指数，进而建立PTML-EL-MLP预测模型。通过FBTD方法对模型进行物化结构解析，识别出对多靶点活性具有正向调控作用的分子片段。

结果：所建模型展现出80%的预测准确率，通过片段优化策略成功虚拟设计出4个具有类药性的新型分子。这些分子被预测能同时抑制TRKA、PARP-1和IGF1R的活性，展现出"一石三鸟"的治疗潜力。

意义：该研究开创性地将计算模型与化学设计方法融合，不仅为抗癌药物研发提供新工具(PTML-EL-MLP+FBTD)，更建立了从计算预测到分子设计的完整闭环，为复杂疾病的多靶点药物发现开辟了新途径。