β-klotho蛋白在健康人体组织及MASLD/MASH患者肝活检中的表达特征及其临床意义

本研究针对FGF19/21类药物治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD)的关键受体β-klotho(KLB)表达谱不明的问题，通过免疫组化等技术系统分析了KLB在健康组织及MASLD患者肝脏中的蛋白定位与表达规律。研究发现KLB在消化系统及代谢器官广泛分布，且在晚期MASLD中持续表达，其水平降低与肝小叶炎症显著相关，为FGF靶向药物全程应用提供了重要依据。

　　

在代谢性疾病治疗领域，成纤维细胞生长因子FGF19和FGF21类似物近年来展现出突破性疗效，尤其在代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD，原称非酒精性脂肪肝病NAFLD)治疗中，这类药物不仅能改善肝脏脂肪变性，对代偿期肝硬化也显示显著效果。然而动物研究揭示，这些生物制剂发挥作用必须依赖一个神秘"守门人"——跨膜蛋白β-klotho(KLB)。这个位于细胞表面的共受体如同分子世界的"特制锁具"，只有KLB存在时，FGF信号才能打开细胞代谢调控的大门。令人惊讶的是，这个关乎数亿患者治疗响应的关键分子，在人体组织中的蛋白表达图谱却长期笼罩在迷雾中，特别是在疾病进展过程中KLB的动态变化更鲜有报道。

研究人员聚焦这一关键科学问题，展开了系统性探索。通过严格的抗体验证流程，团队首先建立了可靠的KLB蛋白检测体系。免疫组织化学分析揭示了KLB在人体内的"势力范围"：肝脏、胆管系统、胆囊、胃肠粘膜、脂肪组织和胰腺中都检测到其表达，这种分布特征完美契合FGF类药物调节代谢的多器官作用模式。细胞定位研究则发现，无论是外源表达还是内源性KLB，都主要定位于细胞表面"前哨站"——血浆膜上，这为理解FGF信号传导的分子机制提供了空间定位依据。

研究最具临床价值的部分来自对ANCHOR队列研究中28例MASLD患者肝活检的分析。结果显示，即便疾病进展至晚期阶段，肝细胞仍然保持着KLB表达，这个发现如同给临床医生吃下"定心丸"，说明FGF靶向药物在疾病全程都可能发挥作用。定量分析发现，KLB蛋白水平与肝小叶炎症程度呈现显著负相关(P=0.0168)，但与脂肪变性或纤维化程度无统计学关联，这提示KLB可能通过调节炎症反应通路参与疾病进程。

关键技术方法包括：1)对石蜡包埋人体组织样本进行免疫组化分析KLB蛋白分布；2)在异源和内源性表达体系中通过亚细胞定位技术确定KLB的空间分布；3)采用定量方法检测ANCHOR队列研究中MASLD患者肝活检KLB表达水平，并与组织学特征和MRI参数进行相关性分析。

【背景与目的】
阐明KLB作为FGF19/21药物作用的关键受体，其人体组织分布及在MASLD中的表达规律尚不明确，研究旨在填补这一知识空白。

【方法】
通过严格抗体验证建立可靠检测体系，结合免疫组化和细胞定位技术，系统分析健康组织和MASLD肝活检中KLB表达特征。

【结果】
发现KLB在消化系统和代谢器官广泛表达，MASLD全程保持表达，其水平与炎症程度显著负相关。

【结论】
该研究不仅绘制了KLB在人体内的蛋白表达图谱，更重要的是证实了FGF靶向药物在MASLD各阶段的理论可行性，为精准医疗提供了分子标志物。特别值得注意的是，KLB表达与炎症的负相关关系可能开辟新的机制研究方向，而其在晚期疾病中的持续表达则直接支持了扩大FGF类药物适应症范围的临床转化思路。这些发现对正在进行的相关临床试验具有直接指导价值，也为理解MASLD异质性提供了新的分子视角。