多组学遗传学解析颅内动脉瘤潜在分子靶点：从孟德尔随机化到药物重定位

这篇研究通过整合孟德尔随机化（MR）、基于汇总数据的MR（SMR）和共定位分析，系统筛选了动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）和未破裂颅内动脉瘤（uIA）的多组学治疗靶点。研究鉴定出PSMA4、PRCP等关键基因和蛋白，揭示其通过PI3K-Akt通路和细胞因子互作发挥作用，并通过分子 docking 验证了苯那普利与PRCP的稳定结合，为靶向治疗提供了新策略。

　　

研究背景与意义

颅内动脉瘤（IA）是脑血管分支的局部病理性扩张，其中未破裂颅内动脉瘤（uIA）在人群中发生率约1-3%，而动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）作为其最严重的并发症，占自发性蛛网膜下腔出血的主要部分，早期死亡率高达35%。遗传因素在IA的形成和破裂中扮演关键角色，但现有全基因组关联研究（GWAS）难以直接定位功能性基因。多组学数据（如eQTL、pQTL、mQTL）结合孟德尔随机化（MR）方法，为揭示分子机制提供了新思路。

研究方法与技术路线

研究采用三阶段验证框架：

1. 发现阶段：从eQTLGen和GTEx V.8等数据库提取2629个基因的顺式eQTL和1073个血清蛋白的pQTL，通过MR分析其与IA、aSAH、uIA的因果关系。

2. 垂直验证：利用芬兰基因组（FinnGen）和英国生物银行（UKB）数据验证初步靶点。

3. 水平验证：通过SMR和共定位分析（PPH4>0.7为阈值）在多组学数据中交叉验证靶点可靠性。

此外，研究整合了甲基化QTL（mQTL）数据，探索表观遗传调控作用，并通过蛋白互作（PPI）网络、富集分析和单细胞测序解析靶点功能。

关键发现

靶点鉴定与验证

• aSAH相关靶点：鉴定出9个基因（如促炎因子PSMA4、TNFSF12）和1个蛋白（IL1RL1），其中PSMA4通过蛋白酶体活性促进氧化应激，而PRCP（抗高血压相关羧肽酶）具有保护作用。

• uIA相关靶点：RELT（TNF受体超家族成员）显著降低uIA风险，其甲基化位点cg06382664与基因表达呈负反馈调控。

• 甲基化调控：PSMA4的cg04140906位点甲基化可抑制其促aSAH效应，而RELT的7个甲基化位点与uIA共定位，提示表观遗传修饰的关键作用。

机制与通路分析

富集分析显示，靶基因主要富集于PI3K-Akt和MAPK信号通路，而蛋白互作网络以细胞因子-受体相互作用为核心。单细胞数据表明，PRCP在内皮细胞高表达，PSMA4在CD4⁺/CD8⁺ T细胞和单核巨噬细胞中活跃，暗示免疫炎症机制参与IA进展。

药物开发潜力

分子对接显示：

• 苯那普利与PRCP结合能低至-9.4 kcal/mol，提示其作为降压药的潜在重定位价值。

• 蛋白酶体抑制剂卡非佐米（carfilzomib）与PSMA4强结合（-8.6 kcal/mol），但需警惕心血管毒性。

研究创新与局限

本研究首次整合多组学数据与MR/SMR/共定位三重验证，克服了既往研究仅依赖单一方法的局限性。然而，组织特异性表达差异、部分靶点药物结构缺失以及临床前模型验证不足仍需后续探索。

结论与展望

研究建立了从遗传变异到靶点治疗的转化路径，为aSAH和uIA的预防性治疗提供了PSMA4、PRCP等优先靶点。未来需通过跨组织多组学分析和实验验证，进一步推动靶向药物的临床转化。