基于微阵列技术的自身抗体谱分析揭示肺癌患者化疗免疫治疗疗效与免疫相关不良事件的生物标志物

本研究针对肺癌免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗中疗效异质性和免疫相关不良事件(irAEs)预测难题，开发了涵盖125种自身抗体的自身免疫疾病(AID)微阵列检测技术。研究人员通过分析83例肺癌患者基线血清，鉴定出9个与irAEs严重程度正相关的自身抗体(抗Ku IgG等)和8个疗效预测标志物(抗GLRA2 IgA等)，构建的预测模型对irAEs分级(AUC=0.934)和疗效预测(AUC=0.855)均表现出优异性能。该研究为肿瘤免疫治疗精准分层提供了新型高通量检测工具。

　　

肺癌作为全球癌症相关死亡的首要原因，每年导致约182万人死亡，其中57%的非小细胞肺癌(NSCLC)患者在确诊时已处于晚期。尽管免疫检查点抑制剂(ICIs)显著改善了患者生存，但仅约20%患者产生应答，且10-60%会出现免疫相关不良事件(irAEs)，其中7-13%为可能危及生命的严重事件。现有预测标志物如PD-L1表达和肿瘤突变负荷(TMB)的预测效能有限，尤其对irAEs严重程度的预测缺乏可靠指标。

南京中医药大学医学院联合北京生命科学研究所蛋白质科学中心的研究团队开发了新型自身免疫疾病(AID)微阵列技术，可同步检测125种与30余种自身免疫疾病相关的自身抗体。该研究分析了83例接受化疗免疫治疗的肺癌患者血清样本，发现基线自身抗体谱与irAEs严重程度呈正相关：抗Ku IgG和抗NAP1L4 IgG等9种自身抗体随irAEs等级升高而递增，构建的预测模型对严重irAEs(G3)的识别准确率达AUC=0.934。同时鉴定出8种疗效相关自身抗体，其中抗GLRA2 IgA和抗KRT20 IgA显示保护作用(HR<1)，而抗SSB IgA为风险因素(HR=7.41)。相关成果发表于《Clinical and Experimental Medicine》。

关键技术包括：1) 构建含125种自身抗原的微阵列芯片；2) 收集83例NSCLC患者治疗前后血清队列；3) 采用双色荧光同步检测IgG/IgA抗体亚型；4) 通过化学发光免疫分析法验证平台一致性(R²=0.86)；5) 运用samr非参数检验筛选差异自身抗体。

主要研究结果：
Autoantibodies associated with irAEs severity
聚类分析发现7种IgG(如抗SmD3 IgG)和2种IgA自身抗体与irAEs严重程度呈正相关趋势，生物信息学分析显示这些抗体靶抗原富集于肺支气管上皮细胞功能通路。

Autoantibodies associated with immunotherapy efficacy
疗效预测模型在训练集和验证集分别达到AUC=0.855和0.746，多因素分析显示抗GLRA2 IgA可降低86%进展风险(HR=0.14)。

讨论与意义
该研究首次系统揭示了自身抗体谱与irAEs严重程度的剂量效应关系，突破传统单指标检测局限。AID微阵列技术实现单次检测125种自身抗体，批间重复性达0.97，与临床化学发光法高度一致。发现的抗NAP1L4 IgG等风险标志物为临床早期预警提供新依据，而抗GLRA2 IgA等保护性抗体可能通过调节神经元兴奋性发挥神经保护作用。研究为优化免疫治疗风险获益比提供了重要工具，但需在更大队列中验证预测模型的普适性。