综述：microRNA-152在各种癌症类型中的调控和功能：其上游调控因子和下游靶点

这篇综述系统阐述了miR-152在多种癌症中的双重调控机制与治疗潜力，重点解析了其通过表观遗传沉默（如DNMT1介导的启动子超甲基化）和ceRNA网络（如lncRNA/circRNA海绵效应）的失活机制，以及通过靶向PI3K/AKT/mTOR、EMT（ZEB1/2、SNAI1）和免疫检查点（HLA-G、B7-H1）等通路发挥抑癌作用，尤其在乳腺癌、妇科肿瘤和消化道癌症中展现出逆转化疗耐药和抑制转移的临床转化价值。

　　

引言

作为非编码RNA家族的核心成员，microRNA-152（miR-152）因其在染色体17q21.32上的特殊定位（COPZ2基因内含子区）和CpG岛启动子结构，成为表观遗传调控的关键节点。其成熟体miR-152-3p/5p通过经典3'-UTR结合机制，形成复杂的癌症调控网络，在肿瘤代谢重编程、免疫逃逸和干细胞特性中扮演着“分子开关”角色。

乳腺癌中的调控轴

在乳腺癌组织中发现miR-152表达量显著降低（Fold Change=-2.0552, P<0.05），其抑癌功能通过多靶点协同实现：

• 表观遗传重塑：直接抑制DNMT1（荧光素酶活性降低验证），解除对PTEN、RASSF1A等抑癌基因的甲基化沉默

• 信号通路干预：靶向PIK3CA导致p-AKT/RPS6水平下降，阻断PI3K/AKT/mTOR通路

• EMT逆转：抑制ZEB1/2-SNAI1轴，上调E-钙黏蛋白（CDH1）

  

circRNA的竞争性吸附构成新型调控层，如circANKS1B/miR-152-3p/USF1轴通过激活TGF-β/Smad通路促进转移，而circKIF4A则通过释放ZEB1增强侵袭性。值得注意的是，三阴性乳腺癌中 melatonin 可通过上调miR-152-3p抑制血管生成因子分泌，揭示激素-microRNA互作的治疗潜力。

妇科肿瘤的调控异质性

卵巢癌中miR-152失活与铂类耐药密切相关，其通过双重机制增强化疗敏感性：

1. 直接靶向DNA损伤修复蛋白RAD51

2. 表观遗传调控DNMT1/ERBB3/FOXP1网络

   天然化合物Evodiamine通过NEAT1/miR-152-3p/CDK19轴显著抑制肿瘤生长（动物实验显示生存期延长）

子宫内膜癌呈现独特的细胞周期调控模式：

• G₁/S期阻滞：通过CDC25B-CDK1/cyclin B1轴

• G₂/M期阻滞：下调E2F3-MET-Rictor复合物

宫颈癌则表现出环境依赖性功能：缺氧条件下HIF-1α诱导的miR-152通过外泌体递送促进放射抵抗，而常态下通过ERBB3-PI3K/c-Myc通路抑制转移。

消化道癌症的分子特征

胃癌中IL-6/miR-152/PIK3R3轴构成炎症-癌症转化枢纽，临床样本显示miR-152-5p与-3p协同抑制PIK3CA表达。肝癌的病毒相关性调控尤为突出：

• HBV通过HBx-DNMT1轴沉默miR-152

• HCV核心蛋白激活Wnt1通路

  

结直肠癌出现罕见的促癌现象：miR-152-3p通过抑制AQP11促进糖酵解，而胰腺癌中KLF4去甲基化依赖的miR-152恢复可诱导肿瘤细胞分化。

泌尿系统癌症的矛盾效应

前列腺癌中miR-152呈现组织特异性双面性：

• 抑癌作用：抑制KLF4/TGF-α/FOXR2

• 促癌作用：外泌体miR-152-3p通过MAFB抑制促进骨转移

肾癌中TGF-β1/miR-152/HPIP轴驱动EMT进程，而膀胱癌通过KIF14-FOXM1/CCNB1通路调控细胞周期检查点。

治疗转化挑战

纳米递送系统（如仿生白细胞载体）联合PD-1抑制剂在TNBC治疗中展现出协同效应，但面临三大瓶颈：

1. 体内稳定性问题（血清半衰期<2小时）

2. 组织靶向性不足（肝脏首过效应达60%）

3. 剂量依赖性毒性（最大耐受剂量≤1.5 mg/kg）

甲基化抑制剂5-aza-2'-deoxycytidine与miR-152模拟物的联合方案在卵巢癌PDX模型中使无进展生存期延长3.2倍，但可能激活LINE-1逆转录转座子。