联合口服哌甲酯和氟西汀长期治疗显著降低纹状体和伏隔核D2R受体水平

本研究针对ADHD与抑郁症共病患者联合使用哌甲酯(MP)和氟西汀(FLX)的神经机制展开探索。研究人员通过4周大鼠实验发现，MP+FLX联合用药显著降低纹状体多个亚区及伏隔核核心区D2R受体水平（降幅达44.8%-51.5%），揭示了该治疗方案可能通过D2R下调增加物质滥用风险的分子机制，为临床用药安全提供重要依据。

　　

在当今精神疾病治疗领域，哌甲酯(MP)作为治疗注意力缺陷多动障碍(ADHD)的一线药物，与抗抑郁药氟西汀(FLX)的联用日益普遍——约40%的ADHD患儿伴有抑郁症状需要双重用药。然而，这两种药物分别作用于多巴胺(DA)和5-羟色胺(5-HT)系统，其协同作用可能对发育中的大脑产生未知影响。尤其令人担忧的是，青少年时期正是大脑奖赏系统发育关键期，药物引起的神经适应性改变可能与认知障碍、运动失调甚至药物滥用风险密切相关。

美国纽约州立大学布法罗分校(State University of New York at Buffalo)的George Lagamjs团队在《Neurochemical Research》发表的研究，首次系统揭示了MP与FLX联用对多巴胺受体的特异性调控。研究人员采用创新的双瓶自愿饮用给药模式，模拟临床口服给药药代动力学，对青春期大鼠进行为期4周（相当于人类2年疗程）的干预，通过受体自显影技术精确定量脑区D₁R和D₂R结合水平。

研究主要采用三项关键技术：1）建立模拟人类药代动力学的双瓶限时自愿饮用给药系统，实现MP(30→60 mg/kg)和FLX(20 mg/kg)的阶梯剂量给药；2）通过[³H]SCH 23390和[³H]spiperone放射自显影技术定量D₁R/D₂R结合密度；3）基于Paxinos-Watson大鼠脑图谱划分10个纹状体亚区进行精细化分析。

D₁R结合无显著变化

通过[³H]SCH 23390检测发现，各组在背侧纹状体(DCPU)、伏隔核壳区(Nac Shell)等10个脑区的D₁R结合均无统计学差异。这一结果与团队此前13周研究形成对比，提示D₁R变化可能需要更长期干预。

D₂R区域性显著降低

[³H]spiperone检测显示，MP+FLX组在多个关键脑区出现D₂R结合显著下降：背侧纹状体(DCPU)降低51.5%、背外侧纹状体(DLCPU)降低50.4%、伏隔核核心区(Nac Core)降低44.8%。这些区域分别调控习惯形成、成瘾行为获得和奖赏信号处理。值得注意的是，单独用药组均未出现类似效应，表明D₂R下调是两药协同作用的特异性结果。

机制与临床意义

研究揭示了MP与FLX协同作用的独特神经机制：MP通过阻断多巴胺转运体(DAT)增加突触DA浓度，而FLX可能通过5-HT-DA共释放机制改变DA能信号传导。D₂R作为抑制性受体，其下调可能解除对成瘾相关基因（如c-fos、zif-268）的抑制，这与团队此前发现的MP+FLX增强可卡因自我给药行为的研究相互印证。从临床角度看，该发现解释了为何联用方案可能增加青少年患者物质滥用风险，为临床监测提供了生物标志物参考。

这项研究首次绘制了MP+FLX联用对DA受体的精准调控图谱，其价值不仅在于发现D₂R的区域特异性下调，更在于建立了从分子改变到行为风险的完整解释框架。未来研究可延伸至其他SSRIs药物组合，并需关注性别差异及更长疗程的影响。这些发现对临床合理用药具有重要警示意义，提示对接受MP+FLX治疗的青少年应加强成瘾行为监测。