阿尔茨海默病生物标志物确诊患者的共病特征预测疾病进展与预后的队列研究

本研究通过瑞典全国性队列(10,857例生物标志物确诊的阿尔茨海默病(AD)患者)，首次系统评估了共病对认知恶化、机构化及死亡的影响。发现2型糖尿病(T2DM)与认知进展延缓相关，而循环系统疾病与慢性肾病(CKD)显著增加死亡率。该研究为AD精准预后预测提供了重要循证依据，对疾病修饰治疗(DMT)的适用性评估具有重要临床意义。

　　

随着全球老龄化加剧，阿尔茨海默病(AD)已成为威胁老年人健康的重大公共卫生问题。尽管近年来针对β淀粉样蛋白(Aβ)的疾病修饰疗法(DMT)相继获批，但严格的入组标准将多数合并其他疾病的AD患者排除在治疗范围之外。更棘手的是，临床观察发现AD患者常伴随多种共病，这些共病与AD病理的相互作用机制尚不明确，其对疾病进展的影响也存在争议——有的研究认为共病会加速认知衰退，有的则显示可能延缓病程，这种不确定性给临床决策带来巨大挑战。

瑞典卡罗林斯卡学院(Karolinska Institutet)神经老年病学系的研究团队联合多家机构，开展了一项基于瑞典认知障碍/痴呆登记系统(SveDem)的全国性队列研究。研究创新性地聚焦于14,887例经脑脊液生物标志物(Aβ₄₂/P-tau₁₈₁比值≤14.887)确诊的AD患者，通过多状态Cox回归模型，系统评估了按ICD-10分类的全身各系统疾病与AD三大关键预后指标（认知恶化、机构化和死亡）的关联。这项重要研究成果发表在《Alzheimer's Research & Therapy》期刊。

研究人员主要采用三种关键技术方法：1) 基于瑞典国家患者登记系统(NPR)获取ICD-10编码的共病数据；2) 通过SveDem登记系统追踪迷你精神状态检查(MMSE)评分变化定义认知恶化；3) 应用多状态模型分析共病与状态转换的关联，所有分析均调整年龄和性别。特别值得注意的是，研究首次将脑脊液生物标志物作为AD确诊标准，并创新性地采用时间依赖性协变量处理共病的动态变化。

主要研究结果呈现多个重要发现：

在认知恶化方面
研究显示仅有2型糖尿病(T2DM)与从极轻度AD向轻度AD进展的风险降低相关(HR=0.79)。相反，缺血性心脏病(IHD)在机构化患者中显著增加认知恶化风险(HR=2.20)。值得注意的是，眼部疾病患者表现出更缓慢的认知衰退，这可能与更好的医疗照护有关。

在机构化风险方面
精神行为障碍（含抑郁症）展现出最强的预测价值，使极轻度AD患者的机构化风险增加95%。此外，T2DM和卒中分别使轻度AD患者机构化风险升高43%和54%。损伤中毒等外部原因以及感染性疾病也显著增加机构化可能。

在死亡率方面
内分泌代谢疾病（如T2DM）使轻度AD患者死亡风险增加40%，而循环系统疾病（含IHD）和CKD的风险增幅更为显著（分别达48%和219%）。在机构化患者中，CKD与中重度AD患者的死亡风险关联尤为突出(HR=3.39)。

研究还发现共病对不同预后指标的预测效能存在差异：预测认知恶化的C统计量普遍低于0.6，而对机构化（除重度AD外）和死亡的预测效能更高（C统计量0.6-0.7）。敏感性分析证实，调整Aβ₄₂、P-tau₁₈₁和T-tau水平后，上述关联依然稳健。

这项研究首次在生物标志物确诊的AD人群中系统描绘了共病与疾病进展的关联图谱，具有多重重要意义。在临床层面，证实T2DM可能通过非AD病理机制影响认知轨迹，而循环系统疾病和CKD是死亡风险的强力预测因子，这些发现为个体化预后评估提供了循证依据。在研究方法学上，创新性地采用多状态模型处理疾病动态进程，为AD自然史研究树立了新范式。在公共卫生领域，研究强调精神行为障碍对机构化的突出影响，提示应加强这类患者的社区支持服务以延缓机构化。值得注意的是，该研究也存在局限性，如未能纳入初级医疗数据可能低估共病负担，MMSE的测量误差可能影响认知恶化判定等。

这项由Xin Xia等学者完成的研究，为理解共病在AD自然史中的作用提供了高质量循证证据，其发现将直接指导临床预后预测模型的构建，并为新型DMT的卫生经济学评价提供关键参数。未来研究可进一步整合功能评估指标和药物使用数据，以更全面揭示共病管理对AD预后的影响。