TFAP2A上调FAM83A抑制铁死亡以削弱非小细胞肺癌顺铂敏感性

为解决非小细胞肺癌（NSCLC）中顺铂（DDP）耐药性及铁死亡（ferroptosis）调控机制不明的关键问题，研究人员深入探究了转录因子TFAP2A与FAM83A的调控轴。研究首次揭示TFAP2A通过结合FAM83A启动子促进其转录，抑制铁死亡并降低DDP敏感性，且依赖PI3K/AKT和Wnt/β-catenin通路。这一发现为靶向TFAP2A/FAM83A克服NSCLC耐药提供了新策略。

　　

肺癌作为全球癌症相关死亡的首要原因，其亚型非小细胞肺癌（NSCLC）因高度异质性和易产生化疗耐药性，临床治疗面临严峻挑战。顺铂（DDP）是NSCLC一线化疗药物，但耐药性常导致治疗失败，而铁死亡（ferroptosis）——一种铁依赖性脂质过氧化驱动的细胞死亡形式——被证实与肿瘤进展和耐药密切相关。近年研究虽发现家族序列相似性83成员A（FAM83A）在NSCLC中高表达且促进恶性表型，但其在铁死亡和DDP敏感性中的作用尚未明确，且上游调控机制未知。转录因子（如TFAP2A）的异常活化是肺癌发生的关键驱动因素，但TFAP2A是否通过调控FAM83A影响NSCLC耐药仍属空白。

江南大学附属医院的研究人员通过系统性实验，首次阐明TFAP2A/FAM83A轴通过抑制铁死亡削弱DDP敏感性的分子机制。研究发现，TFAP2A直接结合FAM83A启动子激活其转录，后者通过PI3K/AKT和Wnt/β-catenin信号通路抑制铁死亡，进而维持NSCLC细胞存活并增强DDP耐药性。这一成果发表于《BMC》期刊，不仅揭示了NSCLC耐药的新靶点，还为联合靶向TFAP2A与铁死亡诱导剂的治疗策略提供了理论依据。

研究采用多技术联用策略：首先通过生物信息学（TIMER、UALCAN-TCGA数据库）分析FAM83A和TFAP2A在NSCLC中的表达及预后关联；利用41例NSCLC患者队列样本进行qPCR（定量PCR）和免疫印迹验证；在细胞模型中通过shRNA（短发夹RNA）敲降和过表达质粒调控基因，结合CCK-8、Transwell和划痕实验评估增殖、侵袭、迁移；采用流式细胞术和生化试剂盒检测铁死亡标志物（ROS、Fe²⁺、MDA、GSH、SOD）；通过染色质免疫沉淀（ChIP）和荧光素酶报告基因证实TFAP2A与FAM83A启动子的结合；使用裸鼠异种移植模型评估体内肿瘤生长；并采用通路抑制剂（LY294002、XAV939）验证PI3K/AKT和Wnt/β-catenin通路的参与。

FAM83A在NSCLC中高表达，