BFGF通过激活SERPINE1/HIF-1与Nrf-2/HO-1双通路协同保护卵巢免受化疗损伤的机制研究

本研究聚焦化疗药物环磷酰胺（CTX）诱导的卵巢毒性问题，探索了碱性成纤维细胞生长因子（BFGF）的保护机制。研究人员通过体外实验证实，BFGF通过激活SERPINE1/HIF-1通路（促进血管生成、抑制凋亡）和Nrf-2/HO-1通路（增强抗氧化防御、恢复线粒体功能），显著提升卵巢细胞活力并减少凋亡。该发现为开发BFGF靶向疗法以保护女性癌症患者生育力提供了新策略。

　　

论文解读

背景：化疗与卵巢保护的博弈

对于年轻女性癌症患者，化疗药物环磷酰胺（CTX）在杀灭肿瘤细胞的同时，常导致不可逆的卵巢损伤——卵泡耗竭、激素失衡乃至卵巢早衰，严重影响生育力与生存质量。传统生育力保存方案如卵子冷冻或卵巢组织移植，存在操作复杂、肿瘤复燃风险等局限。因此，寻找能直接保护卵巢功能的药物靶点成为当务之急。金华市妇幼保健院（Jinhua Maternity and Child Health Care Hospital）与金华市中心医院（Jinhua Municipal Central Hospital）的科研团队聚焦于碱性成纤维细胞生长因子（BFGF），这一已知参与组织修复的蛋白，探索其能否成为卵巢的“化学防护盾”，相关成果发表于《Journal of Ovarian Research》。

核心方法：多维度验证保护机制

研究人员采用人卵巢颗粒细胞系（IOSE-80），建立CTX损伤模型，并通过以下技术解析BFGF的作用：

1. 功能检测：CCK-8分析细胞活力、流式细胞术/TUNEL染色量化凋亡、JC-1探针评估线粒体膜电位（MMP）；

2. 分子机制挖掘：转录组测序筛选差异基因，结合KEGG/GO富集分析锁定关键通路；

3. 靶点验证：Western blot与qRT-PCR检测SERPINE1、缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）、核因子E2相关因子2（Nrf-2）、血红素氧合酶1（HO-1）及细胞周期蛋白（Cyclin D1/CDK4）表达；

4. 功能回复实验：通过BFGF抑制剂、SERPINE1过表达/抑制操作明确通路必要性。

结果：双通路协同防御的实证

1. BFGF逆转CTX的细胞毒性

   在0.5 mM CTX处理下，细胞活力下降至对照组的60%，而添加BFGF（10 ng/mL）后回升至85%。TUNEL染色显示CTX组凋亡率激增3倍，BFGF则显著抑制凋亡信号（图2B）。线粒体功能检测中，CTX导致JC-1红/绿荧光比值降低（膜电位崩溃），BFGF则恢复其稳态（图2C），表明其从源头阻断凋亡级联。

2. 转录组锁定SERPINE1/HIF-1通路

   测序分析揭示：BFGF激活 SERPINE1/HIF-1轴（图3C）。Western blot验证CTX抑制SERPINE1表达，而BFGF使其上调2.1倍（图4B），并同步提升下游HIF-1α、Cyclin D1和CDK4（图4C-E）。功能上，SERPINE1过表达可模拟BFGF的促增殖与抗凋亡作用，而其抑制剂则完全抵消BFGF保护效应（图5），证实该通路通过促进血管生成与细胞周期进程实现卵巢修复。

3. Nrf-2/HO-1通路抵御氧化损伤

   BFGF同步激活 Nrf-2/HO-1通路：免疫荧光显示BFGF促进Nrf-2核转位（图6B），上调HO-1表达2.3倍（图6E）。该通路增强细胞抗氧化能力，减轻CTX诱导的活性氧（ROS）累积，从而保护线粒体功能并抑制氧化应激相关凋亡。

结论与意义：双通路护航卵巢未来

本研究发现BFGF通过协同激活 SERPINE1/HIF-1（促修复）与 Nrf-2/HO-1（抗氧化）双通路，形成多层次防御网络：

• 减少凋亡：恢复线粒体膜电位，阻断凋亡执行；

• 促进再生：通过HIF-1α介导的血管生成及Cyclin D1/CDK4驱动的细胞周期进程，修复卵巢微环境；

• 抵抗氧化：增强HO-1活性，清除CTX生成的自由基。

该机制为开发BFGF靶向疗法奠定了理论基础，尤其对亟需生育力保护的年轻化疗患者，提供了一种潜在的非侵入性辅助治疗策略。未来需进一步探索BFGF在体内模型中的安全性及与现有化疗方案的兼容性，推动其向临床转化。