丹参提取物通过多维度机制改善环磷酰胺诱导的小鼠卵巢损伤

本研究针对环磷酰胺(CTX)化疗导致的卵巢功能损伤这一临床难题，由华中科技大学同济医学院附属同济医院团队开展。研究人员通过动物实验证实，传统中药丹参(Salvia miltiorrhiza, SM)能显著改善CTX诱导的卵巢储备下降、激素紊乱及生育力降低，且不影响CTX的抗肿瘤效果。机制研究发现SM通过抑制细胞凋亡、减轻氧化应激、保护血管结构和抗纤维化等多靶点作用发挥保护效应，为化疗性卵巢功能早衰(POF)的防治提供了新策略。论文发表于《Journal of Ovarian Research》。

　　

化疗药物环磷酰胺(CTX)在肿瘤治疗中广泛应用，但其导致的卵巢功能损伤已成为年轻女性患者的重大健康威胁。CTX通过诱导DNA交联发挥细胞毒作用，其代谢产物丙烯醛可引发卵泡颗粒细胞凋亡、加速原始卵泡(PMF)耗竭、破坏卵巢血管网络等多重机制导致卵巢功能早衰(POF)，临床表现为不孕、闭经和激素水平异常。据统计，54%接受CTX治疗的患者会出现卵巢功能异常，41%发展为POF，且随治疗时间延长风险显著增加。目前临床尚缺乏能全面对抗CTX多维度损伤机制的保护剂，这成为生殖医学领域的迫切需求。

华中科技大学同济医学院附属同济医院国家妇产科临床研究中心的研究团队注意到，传统中药丹参(Salvia miltiorrhiza, SM)含有23种活性成分，包括水溶性丹酚酸(如丹酚酸A/B)和脂溶性丹参酮(如丹参酮IIA)，具有抗凋亡、抗氧化、促血管新生和抗纤维化等广泛药理活性。基于其"多成分-多靶点"特性，研究人员假设SM可能对CTX诱导的卵巢损伤具有综合保护作用。

研究团队通过建立乳腺癌移植瘤模型和CTX干预小鼠模型，采用以下关键技术方法：建立MCF-7细胞移植瘤模型评估SM对CTX抗肿瘤效果的影响；通过阴道涂片监测动情周期、HE染色卵泡计数和ELISA检测血清AMH/E₂/FSH水平评价卵巢功能；TUNEL染色和Western blot检测凋亡相关蛋白；DPPH自由基清除实验和ROS检测评估氧化应激；Masson染色和CD34/α-SMA免疫组化分析血管和纤维化改变。

SM不影响CTX抗肿瘤效果但改善卵巢功能

研究发现SM(1.33 g/mL)连续灌胃41天不影响CTX对移植瘤的抑制作用，肿瘤体积和重量在CTX+SM组与CTX组无差异。而在卵巢保护方面，SM显著逆转了CTX导致的体重下降和卵巢指数降低，使紊乱的动情周期恢复率从50%提升至87.5%。血清AMH和E₂水平分别提高2.1倍和1.8倍，FSH降低38%，原始卵泡数量增加2.3倍，闭锁卵泡减少67%。

SM显著改善生育结局

通过四轮交配实验发现，CTX组首次受孕全部为死产，而SM联合治疗使平均死产率从100%降至接近对照组水平。值得注意的是，SM不影响活产仔鼠的体重和每窝数量，提示其保护作用集中于卵巢功能而非胎儿发育。

多机制协同保护

分子机制研究表明：

1. 抗凋亡作用：SM抑制CTX激活的凋亡通路，使Cleaved PARP和Cleaved Caspase-9表达降低3.2倍，Bcl-2/Bax比值提高2.4倍；
2. 抗氧化应激：SM的DPPH自由基清除率达82%，逆转CTX导致的SOD和GSH下降(分别提升1.9倍和2.3倍)，通过激活Nrf-2/Keap-1通路上调SOD2、GPx等抗氧化酶表达；
3. 血管保护：SM改善CTX引起的血管玻璃样变和管腔狭窄，使α-SMA⁺周细胞覆盖率提高2.1倍；
4. 抗纤维化：Masson染色显示SM使卵巢胶原沉积减少61%，Western blot证实TGF-β/Smad2/3通路激活被抑制。

这项研究首次系统证实丹参可通过多靶点机制全面保护CTX诱导的卵巢损伤，且不影响化疗效果。其重要意义在于：为化疗性POF防治提供了安全有效的中药干预策略；突破现有单靶点保护剂的局限性，展示"多成分-多靶点"治疗优势；为传统中药现代化研究提供范例。研究结果支持SM作为临床辅助用药的潜力，特别适用于需保留生育功能的年轻肿瘤患者。未来研究可进一步探索SM活性成分的协同作用机制及其对卵母细胞质量的长期影响。