基质PLAU驱动三阴性乳腺癌进展：新型治疗靶点的发现与机制解析

为解决三阴性乳腺癌（TNBC）基质微环境驱动肿瘤进展的机制问题，研究人员通过整合生物信息学（WGCNA、TCGA/METABRIC队列分析）与实验验证（体外条件培养基、体内异种移植），首次揭示癌症相关成纤维细胞（CAFs）分泌的PLAU（尿激酶型纤溶酶原激活物）通过重塑细胞外基质（ECM）和激活TGF-β信号通路促进TNBC恶性行为，并构建包含CERCAM/JAM3/PLAU的3基因预后模型。该研究为靶向基质PLAU的TNBC精准治疗提供新策略。

　　

论文解读

研究背景与意义

三阴性乳腺癌（TNBC）作为最具侵袭性的乳腺癌亚型，占乳腺癌病例的15-20%，却因缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和HER2靶点，长期依赖化疗且易产生耐药性。近年研究发现，肿瘤微环境中癌症相关成纤维细胞（CAFs）通过分泌因子和重塑细胞外基质（ECM）促进TNBC进展，但关键分子机制尚不明确。尤其CAFs如何驱动免疫抑制微环境及治疗抵抗，成为临床转化的瓶颈。

研究机构与方法

中国医学科学院肿瘤医院研究人员联合团队开展跨组学研究：

1. 队列分析：整合TCGA（116例）和METABRIC（320例）TNBC队列的转录组数据，通过EPIC/MCP-counter算法量化CAFs浸润。

2. 网络建模：采用加权基因共表达网络分析（WGCNA）筛选CAF核心基因模块，结合单细胞测序（GSE176078/GSE118389）解析细胞来源。

3. 预后模型：通过LASSO回归和多元Cox分析构建3基因（CERCAM/JAM3/PLAU）风险评分模型。

4. 功能验证：利用条件培养基（CM）和PLAU敲减CAFs，通过CCK8/EdU/Transwell等实验评估TNBC细胞增殖迁移；建立裸鼠异种移植模型验证体内效应。

研究结果

1. CAFs丰度与TNBC不良预后直接相关

TCGA/METABRIC队列显示，高CAFs浸润（EPIC/MCP-counter算法）及基质评分（ESTIMATE算法）患者总生存期显著缩短（p<0.001）。

2. WGCNA锁定185个CAF核心基因

黄色（TCGA）和黑色（METABRIC）模块与CAFs浸润强相关（|r|>0.6），交集基因富集于ECM组织（GO:0030198）和TGF-β通路（KEGG:04350）。

3. 3基因预后模型精准分层风险

基于CERCAM/JAM3/PLAU的CAF风险评分（公式：0.011×CERCAM+0.424×JAM3+0.452×PLAU）在TCGA（HR=23.07, p<0.001）和METABRIC（HR=2.2, p<0.001）队列中均显著区分高低风险组生存差异。

4. PLAU主导CAF促癌功能

单细胞测序证实PLAU主要表达于CAFs（图8）。敲减PLAU的CAFs条件培养基显著抑制MDA-MB-231细胞增殖（CCK8/EdU实验）、迁移（伤口愈合）和侵袭（Transwell）（p<0.01）。

5. 靶向PLAU抑制体内肿瘤进展

PLAU敲减CAFs联合TNBC细胞移植后，小鼠肿瘤体积减小（p<0.05），免疫组化显示Ki-67⁺增殖细胞及α-SMA⁺/MMP2⁺基质重塑标志物表达降低。

结论与意义

该研究首次揭示CAF分泌的PLAU通过双重机制驱动TNBC进展：

1. 基质重塑：激活ECM-受体相互作用通路，上调MMP2等基质降解酶（Spearman r=0.42, p<0.001）；

2. 免疫抑制：诱导M2巨噬细胞浸润并抑制CD8⁺T细胞（图6），导致免疫治疗耐药（TIDE算法验证）。

所构建的3基因模型为TNBC预后提供了新型基质微环境标志物，而靶向PLAU的策略（如单抗或抑制剂）有望突破现有TNBC治疗的耐药困境。该成果发表于《Cancer Cell International》，为靶向肿瘤-基质互作的精准疗法奠定理论基础。