β-羟基丁酸（3HB）：揭示阿尔茨海默病早期诊断与能量代谢干预的新靶点

为破解阿尔茨海默病（AD）早期诊断中线粒体DNA拷贝数（mtDNA-CN）与Tau蛋白的关联机制，广州中医药大学团队通过孟德尔随机化（MR）分析38万人群GWAS数据，锁定3-羟基丁酸（3HB）为关键中介代谢物。结合HT22细胞实验，首次证实3HB通过维持神经元活力、改善线粒体形态、降低磷酸化Tau（p-Tau262/p-Tau396）表达及提升mtDNA-CN，为AD早期风险预警和能量代谢干预提供新策略。成果发表于《Nutrition》期刊。

　　

论文解读

研究背景：AD诊疗困境与代谢新视角

随着全球老龄化加剧，阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）已成为重大公共卫生挑战。尽管百年研究取得进展，其核心病理机制仍未完全阐明，尤其脑能量代谢紊乱与线粒体功能障碍被视为早期关键事件。血液中线粒体DNA拷贝数（mtDNA-CN）和Tau蛋白水平虽被提出作为早期AD风险标志物，但二者间的调控通路及关键代谢介质长期未知。这一盲区限制了AD早期预警和代谢干预策略的开发。

研究策略：多组学整合与细胞验证

广州中医药大学研究团队创新性地采用双管齐下的策略：首先基于38万人的GWAS和ExWAS数据库，通过孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）筛选807种血液代谢物，解析mtDNA-CN与Tau蛋白的因果关联；随后建立低糖（LG，6.25 mmol/L葡萄糖）和葡萄糖剥夺（GD）的HT22神经元细胞模型，结合高灵敏度结构光照明显微镜（HIS-SIM）、蛋白质印迹（Western Blot）和实时荧光定量PCR（qPCR）等技术，验证关键代谢物的神经保护机制。

核心发现

1. 孟德尔随机化锁定3HB中介作用

   • mtDNA-CN与Tau蛋白显著正相关（OR=3.102, P=0.047），并调控31种代谢物（如3HB、DHA、APOA1）。

   • 3HB为关键中介：既受mtDNA-CN正向调控，又直接关联Tau蛋白水平（OR=6.030, P=0.043），中介效应占比12.4%。

     

2. 3HB维持神经元活力与线粒体稳态

   • 细胞活力：在GD模型中，80-160 μmol/L 3HB显著提升HT22细胞存活率（P<0.0001）；在LG模型中，3HB维持细胞活力长达48小时。

     

   • 线粒体形态：低糖导致线粒体肿胀，而80 μmol/L 3HB干预有效抑制肿胀，160 μmol/L以上浓度则促进线粒体分支延长（P<0.05）。

     

3. 调控Tau磷酸化与mtDNA-CN

   • 3HB显著降低磷酸化Tau（p-Tau₂₆₂和p-Tau₃₉₆）表达，尤其抑制p-Tau₃₉₆（低糖诱导的关键病理标记）。

   • qPCR显示3HB浓度与mtDNA-CN呈正相关（P<0.0001），证实其修复线粒体功能的潜力。

结论与意义：诊断-治疗双突破

本研究首次通过多组学整合分析揭示3HB是连接mtDNA-CN与Tau蛋白的核心代谢介质，并在细胞层面证实其三重保护机制：

1. 能量替代：在葡萄糖代谢受损时作为替代能源维持神经元活力；

2. 线粒体守护者：抑制线粒体肿胀，促进DNA复制；

3. Tau病理抑制剂：降低磷酸化Tau水平，阻断AD核心病理进程。

研究成果为AD早期诊断提供了新型血液生物标志物组合（mtDNA-CN/3HB/Tau），同时提出通过生酮饮食、运动或靶向干预提升脑内3HB水平，可能成为预防AD的有效策略。论文发表于《Nutrition》，为代谢干预神经退行性疾病开辟了新路径。

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术语说明

• 孟德尔随机化（MR）：利用遗传变异作为工具变量推断暴露因素与结局的因果关联。

• HT22细胞：小鼠海马神经元细胞系，常用于神经退行性疾病研究。

• HIS-SIM：高灵敏度结构光照明显微镜，可超分辨观测细胞器动态。