综述：探索溶瘤病毒载体在靶向癌症治疗中的潜力：进展、挑战与未来方向

这篇综述系统阐述了溶瘤病毒疗法（OVT）的最新进展，重点分析了溶瘤病毒载体（OVVs）通过特异性靶向肿瘤细胞、选择性复制及激活抗肿瘤免疫的机制。文章详细比较了DNA病毒（如腺病毒AdV、单纯疱疹病毒HSV）和RNA病毒（如新城疫病毒NDV、水疱性口炎病毒VSV）的临床优势，探讨了与免疫检查点抑制剂（ICIs）、过继细胞疗法（ACT）等联合策略的协同效应，并指出克服肿瘤微环境（TME）屏障和宿主免疫反应是未来研究的关键方向。

　　

溶瘤病毒疗法的崛起

溶瘤病毒载体（OVVs）作为新一代癌症治疗手段，通过选择性在肿瘤细胞内复制并裂解细胞，同时激活系统性抗肿瘤免疫。其独特优势在于可经基因改造增强靶向性，例如删除胸苷激酶（TK）基因的痘苗病毒（VV）仅在肿瘤细胞中增殖，而天然病毒如呼肠孤病毒则依赖肿瘤特有的RAS信号通路缺陷实现选择性感染。

作用机制揭秘

OVVs通过三重机制发挥作用：

1. 直接溶瘤效应：病毒在肿瘤细胞内大量复制导致细胞裂解，释放子代病毒感染邻近细胞。例如腺病毒通过柯萨奇-腺病毒受体（CAR）进入细胞后，E1A蛋白通过解除Rb-E2F复合体促进病毒复制。

2. 免疫激活：细胞死亡释放肿瘤相关抗原（TAAs）、危险相关分子模式（DAMPs）和病毒病原体相关分子模式（PAMPs），激活树突状细胞（DC）和细胞毒性T细胞。

3. 血管破坏：部分病毒如HSV-1能感染肿瘤血管内皮细胞，切断营养供应。

明星病毒载体

• 单纯疱疹病毒（HSV）：改造后的HSV-1（如T-VEC）通过删除ICP34.5基因增强安全性，成为首个获FDA批准治疗黑色素瘤的溶瘤病毒。

• 腺病毒（AdV）：中国批准的H101通过删除E1B-55kD基因实现p53缺陷肿瘤靶向，联合化疗使头颈癌患者缓解率提升30%。

• 新城疫病毒（NDV）：天然嗜肿瘤特性使其无需改造即可通过唾液酸受体感染肿瘤，临床显示对三阴性乳腺癌（TNBC）有效。

联合治疗策略

1. 免疫检查点抑制剂：T-VEC联合PD-1抗体帕博利珠单抗使晚期黑色素瘤客观缓解率达57%，完全缓解率24%。

2. 过继细胞疗法：CAR-T细胞搭载水疱性口炎病毒（VSV-IFNβ）可穿透实体瘤，小鼠模型中存活期延长3倍。

3. 化疗协同：吉西他滨通过抑制抗病毒干扰素通路增强腺病毒ONYX-015的复制效率。

挑战与突破

• 递送屏障：静脉注射的病毒易被补体清除，纳米载体如脂质体包裹可提升10倍肿瘤富集量。

• 免疫抑制：IDO抑制剂联合HSV可逆转TME免疫抑制，胶质瘤模型中CD8⁺T细胞浸润增加5倍。

• 个性化疫苗：携带新抗原的塞姆利基森林病毒（SFV）在HPV相关宫颈癌中诱导强效CTL反应。

未来方向

第三代OVVs正探索时空可控的转基因表达系统，如缺氧响应启动子驱动IL-12分泌。MASTERKEY-265等III期试验将验证联合疗法在胰腺癌（PDAC）、胶质母细胞瘤（GBM）等难治肿瘤中的价值。