综述：幽门螺杆菌与免疫基质细胞在胃癌发生发展中的串扰机制

这篇综述系统阐述了幽门螺杆菌(Hp)通过调控肿瘤微环境中肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)、癌症相关成纤维细胞(CAFs)、间充质干细胞(MSCs)和髓系来源抑制细胞(MDSCs)等免疫基质细胞的活化过程，揭示了Hp通过多信号通路(TNF-α/CXCR4、Wnt/β-catenin、IL-6/JAK2/STAT3等)促进胃癌发生的分子机制，为Hp相关胃癌的精准防治提供了创新理论依据。

　　

幽门螺杆菌与TAMs的相互作用

作为I类致癌物，幽门螺杆菌(Hp)通过独特的"串扰"机制重塑肿瘤微环境。研究发现Hp能抑制M1型巨噬细胞分化，同时诱导M2型极化，这种表型转换通过分泌IL-1β等炎症因子促进肿瘤进展。特别值得注意的是，Hp膜蛋白Tip-α通过与宿主细胞表面核仁素结合，激活TAMs释放大量TNF-α，进而通过Wnt/β-catenin通路诱导III型上皮-间质转化(EMT)，赋予胃癌细胞干细胞样特性。microRNA调控网络也参与其中，如Hp感染可显著上调TAMs中miR-155表达水平，这可能是慢性胃炎癌变的关键分子开关。

CAFs的恶性转化机制

正常胃组织中稀少的成纤维细胞在Hp感染后发生显著改变。CagA⁺VacA⁺型Hp能诱导成纤维细胞过度表达FAP蛋白，同时上调IL-6、IL-8、COX-2等炎症因子。这些激活的CAFs通过多种途径促进EMT：包括分泌GAL1与ITGβ1结合、通过IL-33激活ERK1/2-SP1-ZEB2通路、以及EphA2介导的IL-6/JAK2/STAT3信号级联。表观遗传调控也参与其中，Hp诱导的COX-2/PGE2可导致miR-149启动子区超甲基化，解除对IL-6表达的抑制，形成促癌正反馈循环。

MSCs的双重角色争议

具有多向分化潜能的MSCs在Hp慢性感染中表现出功能复杂性。一方面，Hp通过TGF-β/SMAD3和Hedgehog通路促使MSCs向胃黏膜炎症部位迁移，与癌细胞形成促瘤网络，上调Bcl-2、MMP-2/9等分子；其分泌的γ-谷氨酰转移酶还可通过耗竭谷氨酸、降低α-KG水平，诱导组蛋白H3K9/H3K27甲基化，激活PI3K/AKT通路促进血管新生。但有趣的是，胚胎来源MSCs却显示出抑制Hp相关胃萎缩的能力，这种来源依赖性功能差异为治疗策略选择提供了重要启示。

MDSCs的免疫抑制网络

作为免疫抑制的关键介质，MDSCs的浸润程度与Hp感染量呈正相关。Hp通过CXCL8/CXCR1/2轴招募MDSCs，削弱T细胞功能；CagA⁺菌株还能激活IL-23/IL-22R/CXCL2轴促进MDSCs聚集。更值得注意的是，Hp激活的Hedgehog通路可上调PD-L1表达，不仅促进MDSCs浸润，还通过PD-1/PD-L1检查点诱导免疫逃逸。而ASK1的缺失会异常激活STAT1/NF-κB通路，进一步放大MDSCs的免疫抑制作用，这为解释Hp阳性胃癌对免疫治疗耐药提供了机制线索。

研究展望与临床转化

现有研究揭示了Hp与免疫基质细胞复杂的相互作用网络，但仍存在诸多未解之谜：如miR-155在TAMs中的精确调控机制、MSCs向CAFs转化的具体过程等。特别值得关注的是不同来源MSCs的功能异质性，这可能是开发细胞治疗策略的关键突破点。深入解析这些科学问题，不仅有助于完善Hp致癌理论体系，更能为开发针对TAMs重编程、CAFs靶向清除、MDSCs功能阻断等新型联合治疗策略提供理论支撑。