缺氧与乳酸代谢相关基因特征在胰腺癌预后预测及精准治疗中的价值研究

胰腺癌(PC)患者面临预后差、治疗抵抗等难题，缺氧(HIF)与乳酸代谢(LMRGs)构成的肿瘤微环境(TME)是关键因素。天津医科大学第二医院团队通过整合TCGA/ICGC/GEO多组学数据，构建了基于SLC7A7、PYGL等7个基因的预后模型，揭示高风险组患者具有更高肿瘤突变负荷(TMB)和PD-L1治疗敏感性，而低风险组对化疗更敏感。该研究为胰腺癌个体化治疗提供了新靶点，发表于《Discover Oncology》。

　　

胰腺癌被称为"癌中之王"，五年生存率不足8%，其恶劣预后与独特的肿瘤微环境密切相关。肿瘤组织异常增殖导致的缺氧状态(HIF)会触发细胞代谢重编程，促使癌细胞通过糖酵解产生大量乳酸，而乳酸堆积又进一步加剧缺氧，形成恶性循环。这种双向调控机制不仅促进肿瘤侵袭转移，还导致免疫抑制和治疗抵抗。如何破解这一"缺氧-乳酸代谢"恶性循环，成为改善胰腺癌治疗效果的关键突破口。

天津医科大学第二医院肝胆外科的研究团队通过整合TCGA、ICGC和GEO数据库中437例胰腺癌患者的转录组数据，结合GTEx正常组织数据，首次将缺氧相关基因(HRGs)和乳酸代谢相关基因(LMRGs)作为整体进行分析。研究采用随机生存森林(RSF)算法联合LASSO回归，筛选出SLC7A7、PYGL等7个关键基因构建预后模型，并在独立队列中验证其预测效能。

研究主要采用生物信息学分析方法：1)从TCGA-PAAD和GTEx获取基因表达数据，鉴定缺氧和乳酸代谢相关差异表达基因(HLR-DEGs)；2)通过PPI网络和富集分析明确核心通路；3)采用机器学习方法建立预后模型；4)利用CIBERSORT和ESTIMATE算法分析免疫微环境特征；5)基于GDSC数据库预测药物敏感性；6)通过RT-qPCR验证关键基因表达。

3.1 Identification of HLR-DEGs

研究鉴定出124个缺氧和乳酸代谢相关差异基因，其中SLC7A7在胰腺癌细胞中表达显著上调，而ANKZF1表达下调。主成分分析(PCA)显示肿瘤与正常组织存在明显分离。

3.2 Enrichment analysis and PPI network analysis

蛋白互作网络确定GAPDH和HIF1A为核心节点基因。KEGG分析显示这些基因显著富集于HIF-1信号通路，GO分析提示其参与ATP代谢和氧化还原平衡。

3.3 Construction of a prognostic model related to HLRGs

最终模型包含7个基因：风险基因SLC7A7(氨基酸转运体)、PYGL(糖原磷酸化酶)和DDIT4(HIF靶基因)，保护基因ANKZF1(核糖体质量控制蛋白)和CYP27A1(细胞色素P450酶)。风险评分公式为：0.691×SLC7A7 + 0.534×PYGL + (-0.644)×ANKZF1。

3.4 Prognostic model validation and exploration of clinical utility

模型在TCGA队列中3年AUC达0.82，独立验证集ICGC和GSE85916中AUC分别为0.66和0.73。列线图分析显示风险评分是独立预后因素(HR=3.15, P<0.001)。

3.5 Comprehensive analysis of immune microenvironment

低风险组CD8⁺T细胞浸润更多，而高风险组M0型巨噬细胞富集。免疫检查点分析显示高风险组PD-L1(CD274)表达升高，提示可能更适合免疫治疗。

3.6 TMB analysis

高风险组具有更高肿瘤突变负荷(TMB)，且TMB与M0巨噬细胞浸润正相关，与CD8⁺T细胞负相关。KRAS、TP53突变在高风险组更常见。

3.7 Drug sensitivity prediction

低风险组对吉西他滨、奥沙利铂等化疗药物更敏感，而高风险组可能受益于PD-L1抑制剂。DGIdb数据库筛选出18种潜在靶向药物。

该研究创新性地将缺氧和乳酸代谢作为整体分析，首次报道SLC7A7在胰腺癌中的促癌作用及ANKZF1的保护作用。建立的7基因特征不仅可预测预后，还能指导化疗和免疫治疗选择：低风险患者更适合化疗联合CD8⁺T细胞激活疗法，而高风险患者可能受益于PD-L1抑制剂联合靶向KRAS/TP53突变通路。这一发现为胰腺癌精准治疗提供了新思路，特别是通过调节"缺氧-乳酸代谢"轴逆转免疫抑制微环境的策略，具有重要临床转化价值。