PGLS作为免疫与预后生物标志物的跨癌种研究：从泛癌分析到功能验证

本研究聚焦6-磷酸葡萄糖酸内酯酶(PGLS)在肿瘤代谢与免疫微环境中的双重作用。研究人员通过TCGA和GTEx数据库的泛癌分析，结合体外实验和动物模型，首次系统揭示PGLS在27种癌症中异常高表达，且与不良预后显著相关。关键发现表明PGLS通过调控PPP（磷酸戊糖途径）代谢重编程促进肿瘤进展，同时重塑免疫微环境（增加M2巨噬细胞/Tregs，减少CD8+ T细胞）。该研究为PGLS作为新型治疗靶点和免疫治疗响应预测标志物提供了理论依据，发表于《Discover Oncology》。

　　

癌症作为全球健康重大威胁，每年导致数百万人死亡，其治疗困境核心在于肿瘤异质性和免疫逃逸机制。近年来，靶向肿瘤代谢与免疫微环境的联合疗法展现出突破性潜力，其中磷酸戊糖途径(Pentose Phosphate Pathway, PPP)作为癌细胞能量代谢的核心通路备受关注。然而，该途径关键酶6-磷酸葡萄糖酸内酯酶(6-phosphogluconolactonase, PGLS)在跨癌种中的作用机制尚不明晰。华中科技大学同济医学院附属协和医院的研究团队通过多组学整合分析结合功能实验，首次系统揭示了PGLS作为"代谢-免疫"双重调控节点的生物学价值。

研究采用TCGA和GTEx数据库进行泛癌表达谱分析，通过免疫组化验证蛋白表达，结合Cox回归评估预后价值。运用TIMER和CIBERSORT算法解析免疫浸润特征，通过shRNA敲降实验验证PGLS对肝癌细胞(Huh7)和肾癌细胞(A498)增殖迁移的影响，并建立原位肝癌小鼠模型探究免疫微环境重塑机制。

PGLS在各类肿瘤中的表达特征
分析显示PGLS在19种TCGA肿瘤和27种TCGA-GTEx联合数据集肿瘤中显著高表达，包括肝细胞癌(LIHC)、乳腺癌(BRCA)等。

免疫组化证实其在癌组织的蛋白水平上调。

PGLS与临床预后的关联
高PGLS表达预示脑胶质瘤(LGG)、肾透明细胞癌(KIRC)等6种肿瘤患者总生存期(OS)缩短，在睾丸生殖细胞瘤(TGCT)中与无病生存期(DFI)负相关。

免疫调控网络分析
PGLS与免疫检查点分子CD276/B7-H3、TGFB1正相关，与抗肿瘤免疫基因负相关。单细胞数据显示PGLS在TNBC（三阴性乳腺癌）恶性细胞中富集。

肿瘤异质性特征
在结直肠癌(COAD)中，PGLS高表达伴随肿瘤突变负荷(TMB)和微卫星不稳定性(MSI)降低，提示免疫治疗耐药可能；而在肾上腺皮质癌(ACC)中则呈现相反趋势。

功能实验验证
敲降PGLS使Huh7细胞增殖率降低59.7%，迁移能力下降66.3%。小鼠模型中，PGLS敲除导致肿瘤重量减轻，生存期延长，伴随M1巨噬细胞和CD8⁺ T细胞浸润增加。

该研究首次系统阐明PGLS通过代谢重编程和免疫微环境重塑的双重机制促进肿瘤进展。其重要意义在于：①确立PGLS作为跨癌种预后标志物；②揭示PGLS调控免疫检查点的分子基础；③提供PGLS抑制剂联合免疫治疗的理论依据。局限性在于缺乏外部数据集验证和单细胞机制深度解析。未来研究可探索PGLS与ETV4转录调控轴的相互作用，以及其通过CD24/EPCAM通路影响免疫微环境的具体机制。